Ölümcül Protein: Prion

1980'lerin başında Amerikalı nörolog Stanley B. Prusiner ve meslektaşları, "prion" olarak kısaltılmış bir ad olan "proteinli bulaşıcı parçacığı"nı ("önceden" olarak telaffuz edilir) tanımladılar.

Prion, yanlış katlanmış formdaki proteinden oluşan bulaşıcı bir ajandır. Bu tartışılmaya devam eden Prion Hipotezinin ana fikridir. Bu, nükleik asitler (DNA, RNA veya her ikisi) içermesi gereken diğer bilinen tüm bulaşıcı ajanların (virüs / bakteri / mantar / parazit) tersidir. Prionlar, nükleik aside sahip olmadıkları için bilinen diğer tüm hastalığa neden olan ajanlardan farklıdır. DNA veya RNA diğer tüm organizmaların içerdiği genetik materyaldir. Prionların bir başka olağandışı özelliği, kalıtsal, bulaşıcı ve sporadik hastalık formlarına neden olabilmeleridir örneğin, Creutzfeldt-Jakob hastalığı her üç şekilde de ortaya çıkar ve sporadik vakalar en yaygın olanıdır. Prion proteinleri bulaşıcı ajanlar gibi davranarak başka bir organizmaya aktarıldığında hastalığı yayabilir veya kalıtsal bir mutasyondan kaynaklanabilir. Prionlar, sığırlarda sığır spongiform ensefalopati (BSE, aynı zamanda "deli dana hastalığı" olarak da bilinir) ve insanlarda Creutzfeldt-Jakob hastalığı (CJD) dahil olmak üzere çeşitli memelilerde bulaşıcı süngerimsi ensefalopatilerden sorumludur. Bilinen tüm prion hastalıkları beynin veya diğer nöral dokuların yapısını etkiler, şu anda tedavi edilemez ve evrensel olarak ölümcüldür.

Prionlar enfeksiyon yoluyla beyne girebilir ya da ortaya çıkabilir mutasyonlar içinde gen proteini kodlar. Beyninde bir kez var olan prionlar, iyi huylu proteinlerin anormal şekle yeniden katlanmasını sağlayarak çoğalırlar . Bu mekanizma tam olarak anlaşılmamıştır, ancak normalde vücutta bulunan başka bir protein de söz konusu olabilir. Normal protein yapısının, “alfa sarmallar” adı verilen bir dizi esnek sarmaldan oluştuğu düşünülmektedir. Prion protein bu sarmallardan bazıları “beta iplikler” denilen düz yapılara gerilir. Bilinen tüm prionlar, proteinin, sıkı bir şekilde paketlenmiş beta tabakalarından oluşan bir yığın halinde polimerleştiği bir amiloid katının oluşumunu indükler. Amiloid agregaları, uçlarında ve kırılmayla büyüyen iki ucun; dört büyüyen uç haline gelmesine neden olduğunda kopyalanan fibrillerdir.

Normal protein yapısı, proteaz adı verilen hücresel enzimler tarafından oldukça kolay bir şekilde parçalanabilir ancak prion protein şekli bu enzimatik aktiviteye daha dirençlidir. Bu yüzden prion proteinleri çoğaldıkça, proteazlar tarafından parçalanmazlar ve bunun yerine içinde birikirler.

E. coli'de ifade edilen prion proteini. Kredi: NIAID Flickr (CC BY 2.0)

Prion hastalıklarının kuluçka dönemi, doğrusal büyüme ve agregaların kırılması arasında bir denge olan prion replikasyonu ile ilişkili üstel büyüme oranı ile belirlenir. Prionun yayılması, normal olarak katlanmış proteinin varlığına bağlıdır, burada prion yanlış katlanmaya neden olabilir; prion proteininin normal formunu ifade etmeyen hayvanlar, hastalığı geliştiremez ve hastalığı aktaramaz.Bilinen tüm memeli prion hastalıkları, prion proteini, PrP'den kaynaklanır. Endojen, uygun şekilde katlanmış form PrPC (Ortak veya Hücresel için) olarak gösterilirken, hastalığa bağlı, yanlış katlanmış form PrPSc (Scrapie için, ilk önce prionlara ve nörodejenerasyona bağlı hastalıklardan birinin ardından) olarak belirtilir. Prionun kesin yapısı bilinmemekle birlikte, PrPC, poliadenilik asit ve lipidlerin bir “Protein Yanlış Katlanma Döngüsel Amplifikasyon “(PMCA) reaksiyonunda birleştirilmesiyle oluşturulabilirler.Prion tipi davranış gösteren proteinler, memeli prionlarını anlamaya yardımcı olan bazı mantarlarda da bulunur. Fungal prionların konakçılarında hastalığa neden olduğu görülmemektedir.

Prionların yalnızca protein içeren bir tarzda nasıl çoğaldığını açıklamaya çalışan ilk hipotez, heterodimer modeliydi. Bu model, tek bir PrPSc molekülünün tek bir PrPC molekülüne bağlandığını ve bunun PrPSc'ye dönüşümünü katalize ettiğini varsaydı. İki PrPSc molekülü daha sonra ayrılır ve daha fazla PrPC dönüştürmek için devam edebilir. Bununla birlikte, bir prion replikasyon modeli, hem prionların nasıl yayıldığını hem de kendiliğinden görünümlerinin neden bu kadar nadir olduğunu açıklamalıdır. Manfred Eigen, heterodimer modelin, PrPSc'nin olağanüstü etkili bir katalizör olmasını gerektirdiğini ve dönüşüm reaksiyonunun oranını yaklaşık 10-15 kat artırdığını gösterdi.Bu sorun, eğer PrPSc sadece amiloid gibi kümelenmiş formlarda mevcutsa ortaya çıkmaz, burada kooperatiflik kendiliğinden dönüşüme bir bariyer görevi görebilir. Dahası, önemli çabalara rağmen bulaşıcı monomerik PrPSc hiçbir zaman izole edilmedi.

Alternatif bir model, PrPSc'nin sadece fibriller olarak var olduğunu ve fibril uçlarının PrPC'yi bağladığını ve onu PrPSc'ye dönüştürdüğünü varsayar. Hepsi bu olsaydı, prionların miktarı doğrusal olarak artacak ve daha uzun fibriller oluşturacaktı. Ancak hem PrPSc'de hem de bulaşıcı partikül miktarında üstel büyüme prion hastalığı sırasında gözlenir. Bu, fibril kırılmasının hesaba katılmasıyla açıklanabilir. Fibril büyümesi ve fibril kırılmasının kombinasyonundan kaynaklanan üstel büyüme oranı için matematiksel bir çözüm bulunmuştur.

Yalnızca protein hipotezi, bugüne kadarki kanıtların en basit açıklamasının viral olduğunu düşünenler tarafından eleştirildi. On yıldan fazla bir süredir, Yale Üniversitesi nöropatoloğu Laura Manuelidis prion hastalıklarına bunun yerine tanımlanamayan yavaş bir virüsün neden olduğunu öne sürüyor. Ocak 2007'de, o ve meslektaşları, kültürde scrapie ile enfekte hücrelerin% 10'unda veya daha azında virüs bulduklarını bildiren bir makale yayınladılar.

Virion hipotezi, Bulaşıcı spongiform ensefalopati(TSE'lerin PrP'ye bağlı kopyalanabilir bir bilgi molekülünden (muhtemelen bir nükleik asit olması) kaynaklandığını belirtir. Scrapie ve BSE de dahil olmak üzere birçok TSE, spesifik ve farklı biyolojik özelliklere sahip suşlar gösterir; bu, virion hipotezi hissini destekleyenlerin prionlarla açıklanmadığı bir özelliktir.Hücresiz reaksiyonlarda ve saflaştırılmış bileşen kimyasal reaksiyonlarda TSE enfektivitesini çoğaltan son çalışmalar, TSE'nin viral yapısına karşı güçlü bir şekilde önermektedir. Birden çok bileşenin (PrP, POPG lipid, RNA) benzer tanımlanmış bir tarifini kullanan Jiyan Ma ve meslektaşları, E. coli'den ifade edilen rekombinant PrP'den enfeksiyöz prionlar oluşturdu ve bu hipotez üzerinde daha fazla şüphe uyandırdı.

a) Prion yayılımının heterodimer modeli.

b) Prion yayılımını gösterir.

Çeviren ve Derleyen: Rukiye Nura Kümet

Kaynaklar

• Britannica.”Prion”. Erişim: 26 Şubat 2021. https://www.britannica.com/science/prion-infectious-agent

• Scientific American.”What is a prion?”.Erişim: 26 Şubat 2021. https://www.scientificamerican.com/article/what-is-a-prion-specifica/

• LibreTexts Biology.”Prions”.Erişim: 26 Şubat 2021. https://bio.libretexts.org/Bookshelves/Microbiology/Book%3A_Microbiology_(Boundless)/9%3A_Viruses/9.6%3A_Subviral_Entities/9.6C%3A_Prions

• https://www.google.com/imgres?imgurl=https%3A%2F%2Fmedia.springernature.com%2Fm685%2Fspringer-static%2Fimage%2Fart%253A10.1038%252Fnri1437%2FMediaObjects%2F41577_2004_Article_BFnri1437_Fig1_HTML.jpg&imgrefurl=https%3A%2F%2Fwww.nature.com%2Farticles%2Fnri1437&tbnid=P7oKOnfnyj-JWM&vet=12ahUKEwiFutyIifnuAhUK0YUKHbSbC6EQMygVegUIARC9AQ..i&docid=vcC7YzVXHKouXM&w=600&h=508&q=prion%20heterodimer&ved=2ahUKEwiFutyIifnuAhUK0YUKHbSbC6EQMygVegUIARC9AQ

# kalıtım # prion # hastalık # genetik