Biyologlar - Biyolojiye Gerçekçi Yaklaşım

Böbrek hastalıklarında Endoplazmik retikulum stresi, protein tepkisi ve otofaji

---

Endoplazmik retikulumun (E.R) fonksiyonu böbrekte protein homeostazı (proteostasis) için önemlidir.

E.R stresi çeşitli böbrek hastalıklarına (primer glomerüler hastalıklar, glomerüler proteinlerde mutasyonlar, diyabetik nefropati, akut böbrek hasarı (AKI), kronik böbrek hastalığı (CKD) ve fibroz) sebep olur.

E.R, salınım boyunca proteinlerin katlanması, olgunlaşması ve bir araya getirilmesi, kalsiyum homeostazının korunması sonuç olarak proteostazda rol oynar.

• Translasyonda, proteinler (sekresyon, luminal ve membran proteinleri), glikosiltransferazlar tarafından kovalent olarak modifiye edilerek ER lümenine translokasyona tabi tutulur. Katlanma enzimleri (peptidil prolil izomerazlar, disülfür izomerazlar gibi) ve şaperonlar (immünoglobulin ağır zincir bağlayıcı protein (BiP) ile doğru biçimde katlanırlar.E.R'de yanlış katlanmış proteinler; ERAD şaperonları ile etkileşime girer, sitozol için retrotranslokasyona yönlenir ve proteazom tarafından yıkılır.
  • E.R şaperonları böbrekte yapısal olarak ifade edilir ve gelişme-yaşlanma sırasında proteostazı korumakla görevlidir.

E.R stres ve UPR: Protein katlama ihtiyacını arttıran veya normal katlanmayı bozan patofizyolojik durumlar, E.R'de yanlış katlanmış proteinlerin birikimine neden olur ve böylece E.R stresine, katlanmamış protein yanıtı (UPR) aktivasyonuna yol açar.

UPR; protein sentezinin çok olduğu hücrelerde (örneğin, pankreas β hücreleri ve plazma hücreleri) normal fizyolojik fonksiyon için önemlidir. E.R işlevini korur, E.R stresinden (sitotoksik olabilir ve apoptosise yol açar) ve ek streslerden korur.

v  Transkripsiyon faktör 6 (ATF6), inositol gerektiren enzim 1α (IRE1α) ve PRKR benzeri E.R kinaz (PERK) aktive ederek (üç protein sensörünün aktivasyonuyla başlatılan) üç önemli sinyal yolağı içerir.

• IRE1α, E.R'ye bağlı bozulma (ERAD) genlerinin upregülasyonunda görevlidir. Otofajiyi ve apoptozu arttırmak için JUN N-terminal kinazı (JNK) yolunu aktive eder.
• Transkripsiyon faktör 6 (ATF6), E.R şaperon ifadesini düzenler.

v  Normalde, sensörler BiP'ye bağlıdır ve aktif değildirler. Yanlış katlanmış proteinlerin E.R'ye birikmesi üzerine, BiP sensörlerden ayrılır ve katlanmamış proteinler sensöre bağlanarak sensörleri etkinleştirir.

Endoplazmik retikulum (E.R) stres yollarının iptal edilmesi, podosit (böbrekte Bowman kapsülünün epitel hücresi) hasarına yol açar. Farelerde podosit hücrelerinde inositol gerektiren enzim 1α (IRE1α) veya X kutu bağlayıcı protein 1 (XBP1; SEC63 kodlayan gen ile birlikte) kodlayan genlerin silinmesi, podosit hasarını indükler ve katlanmamış protein yanıtını (UPR) etkiler.

Makrootofaji; metabolitler, lizozomal proteolizden geri dönüştürülerek yeni moleküllerin sentezi için enerji sağlar, enerji dengesini düzenler ve hücre büyümesi, farklılaşması, ölümünde önemlidir.

• Otofaji UPR ile bağlantılıdır ve yanlış katlanmış proteinlerin yok edilmesinde ERAD'a ek mekanizma olarak görev alır.

E.R stres biyomarkırları:

• MANF ve ERDJ3
• PDIA3
• Angiogenin

Kaynak: Endoplasmic reticulum stress, the unfolded protein response and autophagy in kidney diseases. (Cybulsky AV¹)

• Division of Nephrology, Department of Medicine, McGill University Health Centre Research Institute EM13238, 1001 Decarie Boulevard, Montreal, Quebec H4A 3J1, Canada. 2017 Nov;13(11):681-696. 2017 Oct 3. doi: 10.1038/nrneph.2017.129.
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28970584

Çeviren ve Derleyen: Minenur Kalyoncu

---