Biyologlar - Biyolojiye Gerçekçi Yaklaşım

CAR T-Hücrelerinin Güvenliğini Arttırmak için Yeni Fikirler

---

Romatoid artritin tedavisi için onaylanan ilaçlar, immünoterapiden kaynaklanan ciddi yan etkilerden sorumlu moleküller olan sitokinleri bloke ediyor ve farelerde semptomları azaltıyor.

Kimerik antijen reseptör, ya da CAR, T-hücresi terapisi, geleneksel tedavi yöntemlerinin kurtaramadığı lösemi, lenfoma ve diğer kanser hastalarının bazılarında olumlu sonuçlar verdi – hatta çocuk ve yetişkin lösemi ve lenfomasında uzun-süreli remisyon sağladı. Bu immüne terapilerden ikisi şimdi FDA onaylı, ve birçoğu da klinik test aşamasında. Ama bu yeni tedavilerin bir bedeli var, ki bu bazen ölümcül olabiliyor.

Araştırmacılar şimdilerde iki tehlikeli yan etkiyi nasıl daha iyi araştıracaklarını buldular: Bir dizi semptoma neden olan sitokin salınım sendromu (CRS) ve nörotoksisite. CRS için yeni geliştirimiş fare modelleri kullanan iki bağımsız araştırma grubu semptomlara neden olan sitokin çeşitlerini belirledi ve bazıları çoktan insanlarda kullanım için onaylanmış olan sitokin blokörlerinin hayvanların yaşam şartları ve hayatta kalmalarını arttırabildiğini buldu. Araştırma sonuçları 28 Mayıs 2018’de Nature Medicine’da yayınlandı.

Sonuçlar IL-1 üretimini bloke ederek IL-1 ve IL-6'nın salınımını ve hasarını daha iyi modüle etmek için yollar geliştirmenin kapılarını açıyor

“Hastaları tedavi ederek CRS ve nörotoksisite hakkında çok şey öğrendik, ama şimdiye kadar bunların patojenezini araştırmak ve klinik öncesi ortamda yeni tedaviler geliştirmek mümkün değildi,” diyor Marco Ruella, University of Pennsylvania’daki Carl June’s laboratuvatının yardımcı direktörü ve çocuk lösemisi için CAR T-hücresi terapisi geliştiren takımın bir üyesi. Ruella iki araştırmaya da katılmadı.

2009’da insanlarda ilk CAR T-hücrelerinin infüzyonundan beri, bilim insanlarının hastalarda sitokin seviyelerinin yükseldiğini gözlemlediğini açıklıyor Michel Sadelain; Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezinde kanser araştırmacısı, araştırmaların birinin ortak yazarı, ve CAR T-hücrelerinin insan deneylerini başlatan kişi. Bu ileride yaşanabilecek sorunların göstergesiydi. Şu an immünoterapi araştırmacılarına yarar sağlayan normalden yüksek sitokin seviyesi, solunum sorunlarına, hipotansiyona, döküntüye, ateşe ve kalp atışlarının hızlanmasına–CRS’in tipik belirtileri- ve bazen de ileriki yıllarda kendini gösteren ciddi nörolojik semptomlara neden oluyor. Bu şartlar CAR T-hücresi tedavisi gören hastaların yüzde 15’inden yüzde 70’ine kadar etkileyebiliyor. Ama bu yan etkilerin neden ve nasıl ortaya çıktığı, veya bunun sorumlusunun tedavi mi yoksa hastaların kendi bağışıklık hücrelerinin mi olduğu konusunda fazla bilgi yoktu.

Sadelain’in bulgularına göre, bunun nedeni farenin doğuştan gelen bağışıklık hücreleri, spesifik olarak makrofajlarıydı; zararlı sitokinlerin büyük kısmını üreten CAR T-hücreleri değil. IL-6 adındaki bir sitokine ek olarak, araştırmacılar CRS’e iki farklı molekülün daha aracılık ettiğini buldu: IL-1 ve azot oksit. Farelerde bu semptomlar, IL-6’nin anti-IL-6 antikor Tocilizumab’ıyla tersine çevrilebilir, ki bu ilaç çoktan romatoid artrit tedavisi için onay almış durumda ve doktorlar ilacı hastalarda CRS tedavisi için kullanmakta. Ama araştırmacılar, CRS’in farelerde Anakinra adındaki bir ilaçla IL-1’in bloke edilmesiyle daha fazla devre dışı kaldığını ortaya koydu, ki bu ilaç da romatoid artrit için onaylı.

Sadelain eğer CRS’in bir IL-1 inhibitörü kullanarak ya da CAR T-hücresi yapısının kendisi modifiye edilerek IL-1’i bloke edecek bir yöntem geliştirilirse, CRS’in daha sıkı kontrol altına alınabileceğini ya da önlenebileceğini; ve bunun, çalışanların CRS tedavisi konusunda eğitimli olması gereken üniversite sağlık merkezleri dışında da CAR T-hücre tedavisinin yaygınlığını arttıracağını belirtiyor.

“Önceki modellerde, araştırmalarda kullanılan farelerde CAR T-hücreleri dışında makrofaj ve monosit gibi diğer insan bağışıklık hücreleri bulunmuyordu. Bu nedenle, bu hücrelerin anti-tümor etkilerini araştırabiliyorduk ama bağışıklık sistemi üzerindeki etkilerini araştıramıyorduk,” diyor Ruella. “Hayvan modellerinde CRS ve nörotoksisite mekanizmasını teyit etmek çok önemliydi.”

Başka bir araştırmada, önceden Milan’ın San Raffaele Hastanesi ve Bilim Enstitüsünde ve şimdi Basel’de Novartis Biyomedikal Araştırma Enstitüsünde çalışan Attilio Bondanza, ve meslektaşı San Raffaele’den Marguerita Norelli lösemi için başka bir fare modeli geliştirdi. İnsan akyuvarlarının –farelerde insan kök ve öncü hücrelerinin infüzyonu sonucu oluşturulan monositler- CRS ve nörotoksisite sonucu yüksek seviyede IL-1 ve IL-6 ürettiğini ortaya koydular. Her iki moleküle karşı ilaçlar CRS kaynaklı fare ölümlerini azaltsa da, sadece monositlerdeki IL-1 reseptörünü etkileyen ilaç (yine Anakinra) ölümcül nörotoksisiteyi durdurdu. Bu klinik bir öneme sahip çünkü baş ağrısından nöbete ve komaya kadar birçok anlama gelebilen nörotoksisite, en çok CAR T-hücreleriyle tedavi edilen akut lenfoblast lösemi hastalarında görülüyor.

“Nörotoksisitede, IL-6 inhibitörü vermenin herhangi bir yararı yok çünkü kan-beyin bariyerini geçemiyor,” diyor Bondanza. Diğer yandan Anakinra, kan-beyin bariyerini geçebilen küçük bir peptit. Anakinra farelere CAR T-hücresi tedavisinden önce verildiğinde genel hayatta kalma istatisikleri açısından büyük bir etkiye sahip. Bondanza ve Norelli ayrıca IL-1 üretiminin IL-6 üretiminden saatler önce başladığını, ve fare modellerinde IL-6 üretimini tetiklediğini ortaya koyarak, IL-1’in IL-6 ve diğer sitokinlerin üst regülatörü olduğuna dair daha fazla kanıt sunmuş oldu.

Bu sonuçlar IL-1 üretimini bloke ederek IL-1 ve IL-6'nın salımını ve hasarını daha iyi modüle etmek için yollar geliştirmenin kapılarını açıyor. “Şimdi klinik ortamda daha çok veriye ihtiyacımız var,” diyor Ruella.

Sadelain’in grubu için bir sonraki adım ise IL-1’in bloke edilmesiyle hastalarda CRS oluşumunun engellenip engellenemeyeceğini tesipt etmek. Sonuç olarak, araştırmacılar CAR T-hücrelerinin kendilerine bir IL-1 reseptör blokörü modifiye etmek istiyor. “Buradaki verilerin bu amacı doğruladığına inanıyoruz,” diyor Sadelain. Memorial Sloan Kettering CAR-bağlantılı toksisitelerin tedavisinde IL-1 reseptör antagonistlerinin kullanımı için patente başvurdu.

“Bunlar; CAR T tedavisiyle ilişkilendirilen sitokin salınım sendromu ve nörotoksisite gibi ciddi olumsuz etkileri, anti-tümor yararlarından ödün vermeden önlemenin veya kontrol altına almanın yolları olduğuna işaret eden önemli ve cesaret verici araştırmalar,” diyor Pfizer’da erken kanser ilaç geliştirme ve CAR T-hücrelerinin de dahil olduğu immünoonkoloji sorumlusu Chris Boshoff.

Haberin orijinali: https://www.the-scientist.com/news-opinion/new-insights-to-improve-car-t-cells-safety-41888

İleri okuma:

1.      CAR T-hücre Terapisini Daha Güvenli Hâle Getirmek (https://www.the-scientist.com/bio-business/making-car-t-cell-therapy-safer-31730)

2.      CAR T-hücresi Yarışı (https://www.the-scientist.com/bio-business/the-car-t-cell-race-35701)

Kaynakça:

1.       T. Giavridis et al., “CAR T cell–induced cytokine release syndrome is mediated by macrophages and abated by IL-1 blockade,” Nat Med, doi:10.1038/s41591-018-0041-7, 2018 (https://www.nature.com/articles/s41591-018-0041-7).

2.      M. Norelli et al., “Monocyte-derived IL-1 and IL-6 are differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity due to CAR T cells,” Nat Med, doi:10.1038/s41591-018-0036-4, 2018. (https://www.nature.com/articles/s41591-018-0036-4).

Çeviren: Öykü Ada Doğan

---