Sirkadiyen Saat Genleri
Sirkadiyen saat ile ilgili mekanizmalar hücre döngüsü, DNA hasarına cevap ve tümör baskılanması açısından son derece önemlidir.13 Moleküler düzeyde sirkadiyen saatler, transkripsiyon-translasyon düzenleyici sistemde organize olan “saat genleri” nin ürünlerinden oluşur. Bazı saat genleri transkripsiyonal aktivatörleri kodlarken bazıları da kendi ekspresyonlarını inhibe edebilecek proteinleri kodlar. 8,13 Moleküler ritimler transkripsiyon sonrası düzenleme, transkripsiyon sonrası değişiklikler, kromatin yeniden düzenlenmesi, hücre içi yerleşim ve saat proteinleri yoluyla hassas bir şekilde düzenlenir.13
Şekil 1. CLOCK/BMAL1 heterodimeri kendi düzenleyici bölgelerindeki E kutuları ile hücre döngüsü genleri ve saat genlerini transkripsiyonel olarak aktive eder.
Sirkadiyen ritmin arkasındaki temel moleküler mekanizmalar da bu saat genlerinden meydana gelir. Bu genler iki transkripsiyon faktöründen (CLOCK ve BMAL1) ve bunların hedefleri olan Period (Per 1, 2, ve 3), Cryptochrome (Cry 1 ve Cry 2) genlerinden meydana gelir.4,5,9,14 CLOCK (circadian loco motor output cycles kaput) bir histon asetil transferaz olup BMAL 1 (brain and muscle arly hydrocar bon receptor nuclear antigen 1) ile heterodimerize olduğunda aktive olur. Böylece Per 1, 2, 3 ve Cry 1, Cry 2 gibi diğer saat genlerinin transkripsiyonu sağlanır. 8,10,13,14 Per proteinleri ardı ardına iki PAS bölgesi içerir ve bu bölgeler aracılığı ile bir diğeri ve diğer proteinler ile etkileşebilir (Tablo 1). Per 3 saat kontrolü altındadır fakat ritim üretimi için gerekli değildir. Bununla birlikte Per 1 ve Per 2 saatin merkezi bileşenleridir.13 PER ve CRY proteinleri sitoplazmada sentezlenir ve çekirdeğe girmeden önce birleşirler. Burada CLOCK/BMAL1 aktivitesini inhibe eder ve böylece kendi ekspresyonlarını inhibe etmiş olurlar (negatif feedback).4,5,8,-10,13,14 Aynı zamanda PER proteinleri BMAL1’in transkripsiyonunu ilerletmek için pozitif yönde hareket ederler. BMAL1, CLOCK-BMAL1 heterodimerizasyonunu sağlayarak döngünün yeniden başlamasını sağlar (Şekil 1, Tablo 1).13
Sirkadiyen Genler ve Düzenleyici Proteinler
Sirkadiyen zamanlama sistemi en az 9 gen içeren birbirine bağlı iki moleküler ilmekten oluşmaktadır. Memelilerde beyin ve fare argonot benzer 1 (Bmal1) ve CLOCK, biyolojik işlevleri ve sirkadiyen gen ekspresyonlarının düzenlenmesinde görev alan 2 ana genlerdir. İlmeklerin birinde (çekirdek ilmek) 2 transkripsiyon faktörü olan CLOCK ve Bmal1’in E-kutularına bağlanır 3,7. Yüksek ölçüde korunan moleküller arası çinko parmaklar stabilizasyonda yapının içine girer. CLOCK-Bmal1 kompleksi CRY1,CRY2,PER1 ve PER2 gibi hedef genlerin E-kutularına bağlanır ve bunların ekspresyon seviyelerini arttırır. Aksine bu genlerin protein ürünleri CLOCK-BMAL1 aktivitesine zıt yönde etki eder ve bunun sonucunda kendi ekspresyonlarını baskılayarak negatif geribildirim ilmeği oluşturur. Diğer döngüde (2.ilmek) Bmal1, CLOCK ile birlikte transkripsiyonel düzenleyici olarak hareket eder. CLOCK-BMAL1 kompleksi, nükleer reseptör alt ailesi 1 grup D üyesi 1 (NR1DR1) ve rar ilişkili öksüz reseptör A (ROR A) genlerinin E-kutularında bulunan promotorlara bağlanır ve transkripsiyonu aktive eder. NR1DR1 ve RORA 2 nükleer reseptör kodlar ve bunlar sırasıyla REV-ERBα ve RORα. Bu nükleer reseptörler Bmal1 promotoründeki RORE olarak adlandırılan DNA bağlayıcı elemente sahiptir ve bunlar RORE’e bağlanmak için birbirleri ile yarışma içindedir. REV-ERBα, BMAL1 ve CLOCK genlerinin ekspresyonlarını baskılamaktadır oysa RORα BMAL1’in transkripsiyonunu aktive etmektedir. Bu iki nükleer reseptörün periyodik üretimi CLOCK ve BMAL1’in periyodik ekspresyonlarıyla sonuçlanır 21.
KAYNAKLAR
1. Okamura H. Circadian and seasonal rhythms: Integration of mammalian circadian clock signals from molecule to behavior. J Endocrinol 2003; 177(1): 3-6. 2. Lévi F. Circadian chronotherapy for human cancers. Lancet Oncol. 2001;2(5):307-15.
3. Ishida N. Circadian clock, cancer and lipid metabolism. Neurosci Res. 2007;57(4):483-90.
4. Gery S, Komatsu N, Baldjyan L, Yu A, Koo D, Koeffler HP. The circadian gene per1 plays an important role in cell growth and DNA damage control in human cancer cells. Mol Cell 2006;22(3):375-82.
5. Hastings M, O’Neill JS, Maywood ES.: Circadian clocks: regulators of endocrine and metabolic rhythms. J Endocrinol 2007;195(2):187-98.
6. Walisser JA, Bradfield CA. A time to divide: does the circadian clock control cell cycle? Dev Cell 2006;10(5):539-40.
7. Dunlap JC. Molecular bases for circadian clocks. Cell. 1999 Jan 22;96(2):271-90.
8. Hunt T, Sassone-Corsi P. Riding tandem: circadian clocks and the cell cycle. Cell 2007:4;129(3):461-4.
9. Sancar A, Lindsey-Boltz LA, Kang TH, Reardon JT, Lee JH, Ozturk N. Circadian clock control of the cellular response to DNA damage. FEBS Lett 2010;584(12):2618-25.
10. Kondratov RV. A role of the circadian system and circadian proteins in aging. Ageing Res Rev 2007;6(1):12-27.
11. Çalıyurt O. Duygudurum bozuklukları ve biyolojik ritm. Duygudurum Dizisi 2001; (5):209-14.
12. Schibler U. The daily rhythms of genes, cells and organs. EMBO reports 2005;6(S1): 9-13.
13. Beckett M, Roden LC. Mechanisms by which circadian rhythm disruption may lead to cancer. South African J Sci 2009;10: 415-20.
14. Lamont EW, James FO, Boivin DB, Cermakian N. From circadian clock gene expression to pathologies. Sleep Med 2007;8(6):547-56.
15. Gre ́chez-Cassiau A, Rayet B, Guillaumond F, Teboul M, Delaunay F. The Circadian Clock Component BMAL1 Is a Critical Regulator of p21WAF1/CIP1 Expression and Hepatocyte Proliferation J Biol Chem 2008; 283(8):4535–42.
16. Geyfman M, Andersen B. Clock genes, hair growth and aging. Aging 2010;2(3):122-8.
17. Saydam F, Degirmenci I, Gunes HV. MicroRNAs and cancer. Dicle Medical Journal 2011; 38 (1): 113-20.
18. Pogue-Geile KL, Lyons-Weiler J, Whitcomb DC. Molecular overlap of fly circadian rhythms and human pancreatic cancer. Cancer Lett 2006;243(1):55-7.
19. Ozturk N, Okyar A. Biyolojik saatin moleküler mekanizmaları. Türk Farmakoloji Derneği Bülteni 2010; 106(1): 16-8.
20. Yang X, Wood PA, Ansell CM, et al. The circadian clock gene Per1 suppresses cancer cell proliferation and tumor growth at specific times of day. Chronobiol Int. 2009;26(7):1323-39.
21.Lee J. Identification of a novel circadian clock modulator controlling BMAL1 expression through a ROR/REV-ERB-response element -dependent mechanism. Biochem Biophys Res Commun.2016;469:580-6.
- Dicle Tıp Derg / Dicle Med J www.diclemedj.org Cilt / Vol 38, No 4, 514-518 C. Özbayer ve İ. Değirmenci. Sirkadien saat ve kanser
-Arşiv Kaynak Tarama Dergisi . Archives Medical Review Journal
Genetik
-
İnsanlarda Kaç Kromozom Vardır?
-
Sık görülen mikrodelesyon sendromları nelerdir?
-
Bilim insanları kromozomları nasıl inceler?
-
Arkea'da Kromozomlar ve DNA Replikasyonu
-
DNA Onarım Mekanizmaları Nelerdir?
-
DNA hasarına neden olan etkenler nelerdir?
-
XYY Süper Erkek Sendromu - JACOB’S, Sendromu
-
Bitki doku kültürü çalışmaları ile haploid bitkiler elde edilebilir
-
Gram pozitif bakterilerden genomik DNA izolasyon protokolü
-
E. coli bakterisinden genomik DNA izolasyon protokolü
-
DNA’nın Keşfi
-
İnsan Genom Projesi Nedir ? Amaçları Nelerdir ?
-
Genomik mikrodizilimlerle ikilenme teşhisi yöntemi
-
Gen duplikasyonu ve amplifikasyonu nedir?
-
DNA ile RNA Arasndaki Farklar ve Benzerlikler Nelerdir