Tek gen bozukluklarının tedavisi
Bugün, monogenik bozuklukların tedavisi genellikle defektif proteinin değiştirilmesine, fonksiyonunu iyileştirmeye veya eksikliğinin sonuçlarını minimize etmeye dayanmaktadır. Ne yazık ki, bozuklukların %80’ninden fazlasının tam etkin terapisi mümkün değildir. Bu tatmin edici olmayan durumun birkaç sebebi vardır. İlki, araştırmalar göstermiştir ki, eğer temel biyokimyasal defekt biliniyorsa ve patogenezi
tam olarak anlaşılmışsa, tedavinin başarıya ulaşma şansı çok daha yüksektir.
Günümüzde, çoğu tek gen bozukluklarında hastalığın patofizyolojisi kadar gen defekti de bilinmemektedir, fakat bu durum insan genomu sekanslandığı için artık oldukça gelişme göstermelidir. İkincisi, bazı mutasyonlar etkilerini fetüste gösterirler ve çocuğun doğumu ile tedaviye başlamak için çok geç olmuş olur. Tedaviye in utero başlanması mümkün olabileceğinden, bu, prenatal tanının yararının altını
çizmektedir. Örneğin, biotinidaz veya metilmalonik asidüri sırasıyla biotin ve kobalaminin hamilelik süresince verilmesi ile giderilebilir.
Genetik hastalıkları tedavi etmede kullanılabilecek farklı stratejiler Fig. 4.6’da gösterilmiştir. Şekilden de görülebileceği gibi, terapilerin bir kısmı biyoteknolojiden köken almıştır. Bunlardan en iyi bilineni protein yenilemedir ve rekombinant terapötik proteinlerin genetik bozuklukları tedavi etmede kullanımının örnekleri Tablo 4.2’de verilmiştir. Bu proteinlerin üretimi Ünite 6’da anlatılmıştır. Terapötik proteinlerin ana dezavantajının enjeksiyonla verilmesi olduğu göz önünde bulundurulmalıdır ve bu kullanılabilirliklerini kısıtlamaktadır.
Rekombinant DNA teknolojisini kullanmanın alternatif bir yolu, düzeltici genlerin somatik dokulara verilmesi ile tek gen bozukluklarının düzeltilmesini üstlenmektir. Bu, gen terapi olarak bilinmektedir. Tekniğin üç varyantı mevcuttur ve tümü gelişimin erken evrelerindedir. Bu tekniklerin en gelişmiş olanı bir dokuya tam olarak fonksiyon gösteren geni vererek, fonksiyon-kaybı mutasyonuna sahip mutant hücresel bir geni telafi etmektir. Bu gen terapinin genel olarak onaylanan konseptidir ve az sayıda hemofili B (faktör IX eksikliği) , adenozin deaminaz eksikliği ve şiddetli birleşik immüneksiklik hastalığı (SCID, defektif sitokin reseptörü) bulunan hastalarda işe yaradığı gösterilmiştir. Gen terapiyi gerçekleştirmek için kullanılan metotlar ayrıntılı olarak Ünite 8’de tanımlanmıştır.
Yukarıda tanımlanan gen terapi protokolünde, tedavi edilen hücreler defektif gen(lere) ek olarak yeni fonksiyonel genleri de taşırlar. Bu yaklaşımda iki dezavantaj vardır. İlki, bir çok genin ekspiresyonu kompleks düzenleyici kontrol altındadır ve etkili gen terapi yeni genin gerekli olan regülatör sekansları taşımasını gerektirebilir.
İkincisi, pek çok memeli geni oldukça büyüktür. Bunun bir örneği Duchenne müsküler distrofi’de distrofin geninin 11kb olması ve yeni nesil gen terapi vektörlerinin içine sığamayacak kadar büyük olmasıdır. Bu durumlarda, daha iyi bir alternatif defektif geni düzeltmek yerine yeni, fonksiyonel bir geni eklemek olabilir. Bu bazen gen tamiri olarak bilinmektedir. Aslında, uygun dokunun hücrelerine işlevsel bir gen verilir ve tamir, homolog rekombinasyonu stimüle ederek gerçekleşir. Gen tamirinin mutasyonun regülatör bir bölgede olduğu ve gen ürününün ekspiresyonunda azalmaya yol açan genetik hastalıkları düzeltmek için uygun olduğuna dikkat ediniz.
Bazı vakalarda, bir genetik hastalık bir yada fazla genin regülatör bir proteindeki mutasyonun sonucu olarak fazla ekspiresyonuna bağlıdır. Örneğin, pek çok kanser hücresi bir tümör baskılayıcı olarak işlev gören bir DNA-bağlayıcı transkripsiyon faktörü olan p53 proteinini kodlayan gende mutasyonlara sahiptir.
Geleneksel gen terapi regülatör proteinin fonksiyonel kopyalarının sentezini arttırmak için kullanılabilir. Alternatif olarak, gen terapi fazla ekspiresyona uğramış proteinleri downregüle etmek için kullanılabilir. Bu doku kültüründe iki yolla sağlanabilir. Bu yöntemlerin ilkinde, vektörler antisense RNA’ya transkribe olan bir geni ortama verirler. İkincisinde, ortama verilen gen bir ribozim yani mRNA moleküllerini oldukça spesifik şekilde kesebilen bir RNA molekülünü kodlar (Kutu 4.1)
Genetik
-
İnsanlarda Kaç Kromozom Vardır?
-
Sık görülen mikrodelesyon sendromları nelerdir?
-
Bilim insanları kromozomları nasıl inceler?
-
Arkea'da Kromozomlar ve DNA Replikasyonu
-
DNA Onarım Mekanizmaları Nelerdir?
-
DNA hasarına neden olan etkenler nelerdir?
-
XYY Süper Erkek Sendromu - JACOB’S, Sendromu
-
Bitki doku kültürü çalışmaları ile haploid bitkiler elde edilebilir
-
Gram pozitif bakterilerden genomik DNA izolasyon protokolü
-
E. coli bakterisinden genomik DNA izolasyon protokolü
-
DNA’nın Keşfi
-
İnsan Genom Projesi Nedir ? Amaçları Nelerdir ?
-
Genomik mikrodizilimlerle ikilenme teşhisi yöntemi
-
Gen duplikasyonu ve amplifikasyonu nedir?
-
DNA ile RNA Arasndaki Farklar ve Benzerlikler Nelerdir