Sirkadiyen Saat ve Hücre Döngüsü
Sirkadiyen kontrol ve hücre döngüsü farklı moleküler mekanizmalardan oluşmalarına rağmen, memelilerde bu iki döngü birbiri ile ilişkilidir. Sirkadiyen saat mutasyonları önemli hücre döngüsü düzenleyicilerinin ekspresyonunu değiştirebilir. Bu nedenle sirkadiyen saatin hücre bölünmesinin düzenlenmesi ile ilişkili olduğu belirtilmiştir.3 Hücre döngüsü ve sirkadiyen saat genellikle tüm organizmaların düzenleyici sistemleridir. Her ikisi de transkripsiyon-translasyon, protein modifikasyonu ve yıkım evrelerinden oluşan hücre içi “saatler” dir.3,8 Benzer şekilde her iki döngü de çoğu hücrelerde 24 saat için periyodik olup hücreye özgündürler. Gap1 (G1), DNA sentezi (S), Gap2 (G2), Gap1(G1) veya G0’da duran mitoz (M) aşamalarından oluşan hücre döngüsünün aksine sirkadiyen döngüde yer alan saat genlerinin ekspresyonu her hücrede devamlıdır ve durup yeniden başlamak için karaciğer yenilenmesi gibi belirli bir tetikleyiciye ihtiyaç duyar.3 G2/M geçişi, Cdk 2/siklin B kompleksi tarafından kontrol edilir ve hücre döngüsü için önemli bir noktadır. G2’den M fazına kadar hücre döngüsünün diğer bir düzenleyicisi wee1’dir. Sirkadiyen saat genleri, CLOCK/BMAL1’in wee1 geninin promotöründeki E-kutusu’na direkt olarak bağlanması ile wee1 genin ekspresyonunu düzenler ve böylelikle karaciğer yenilenmesi gibi durumlarda hücre döngüsünü başlatabilir (Şekil 2).3,4,8 G1 fazının ilerlemesi bir siklin bağımlı kinaz inhibitörü olan p21’in de kontrolü altındadır. p21’i hedefleyen REV-ERB yolağının da sirkadiyen kontrol altında olabileceği belirtilmektedir.15 Rev-erb α/β bir başka saat kontrollü gendir ve protein ürünü Bmal1’in ekspresyonunu negatif olarak düzenler. REV-ERBα/β, G1-S hücre döngüsü inhibitörü p21’in ekspresyonunu direkt olarak inhibe edebilir. Bununla birlikte, saç germ hücrelerinde BMAL1’in yokluğu Rev-erb α/β’nın aşağı düzenlenmesine, p21 ekspresyonunun artmasına ve döngünün G1 de durmasına neden olur (Şekil 2).16
Wee1 kinazı kodlayan genin aktivasyonu ile Cdk2/siklin B1 kompleksi fosforilasyona uğrar ve G2-M geçişi kontrolü sağlanır. Diğer iki sirkadiyen proteini olan Tim ve Per 1, DNA hasarına cevapta görev alır çünkü her ikisi de ATM ve ATR (ATM, mutant ataksi telenjiektazi; ATR, Rad3-ilişkili ataksi telenjiektazi) kinazlar ve kontrol noktası kinazları Chk (checkpoint kinases) 1 ve 2 ile kompleks halinde bulunabilir.8 Sağlıklı bireylerde kemik iliği, barsak, cilt ve ağız mukozasındaki hücrelerin S-fazındaki sayısı her 24 saatlik dönemde % 50 veya daha fazla oranda değişir. Benzer değişiklikler insan ağız mukozasındaki p53, siklin E, siklin A ve siklin B1 ekspresyonunda da belirlenmiştir. Siklin E diğer değişkenlerden neredeyse iki kat daha fazla sirkadiyen düzenlenmeden etkilenir ve böylelikle G1-S kontrol noktasının sirkadiyen olarak düzenlenmesini sağlar.2 Per1 geni önemli bir saat faktördür ve sirkadiyen ritimler için önemli bir rol oynar. Hücre bölünmesi için kritik öneme sahip biyolojik yolaklar sirkadiyen kontrol altındadır ve Per 1, sirkadiyen sistem ile hücre döngüsü sistemi arasında önemli bir bağlantı sağlar.4,6
KAYNAKLAR
1. Okamura H. Circadian and seasonal rhythms: Integration of mammalian circadian clock signals from molecule to behavior. J Endocrinol 2003; 177(1): 3-6. 2. Lévi F. Circadian chronotherapy for human cancers. Lancet Oncol. 2001;2(5):307-15.
3. Ishida N. Circadian clock, cancer and lipid metabolism. Neurosci Res. 2007;57(4):483-90.
4. Gery S, Komatsu N, Baldjyan L, Yu A, Koo D, Koeffler HP. The circadian gene per1 plays an important role in cell growth and DNA damage control in human cancer cells. Mol Cell 2006;22(3):375-82.
5. Hastings M, O’Neill JS, Maywood ES.: Circadian clocks: regulators of endocrine and metabolic rhythms. J Endocrinol 2007;195(2):187-98.
6. Walisser JA, Bradfield CA. A time to divide: does the circadian clock control cell cycle? Dev Cell 2006;10(5):539-40.
7. Dunlap JC. Molecular bases for circadian clocks. Cell. 1999 Jan 22;96(2):271-90.
8. Hunt T, Sassone-Corsi P. Riding tandem: circadian clocks and the cell cycle. Cell 2007:4;129(3):461-4.
9. Sancar A, Lindsey-Boltz LA, Kang TH, Reardon JT, Lee JH, Ozturk N. Circadian clock control of the cellular response to DNA damage. FEBS Lett 2010;584(12):2618-25.
10. Kondratov RV. A role of the circadian system and circadian proteins in aging. Ageing Res Rev 2007;6(1):12-27.
11. Çalıyurt O. Duygudurum bozuklukları ve biyolojik ritm. Duygudurum Dizisi 2001; (5):209-14.
12. Schibler U. The daily rhythms of genes, cells and organs. EMBO reports 2005;6(S1): 9-13.
13. Beckett M, Roden LC. Mechanisms by which circadian rhythm disruption may lead to cancer. South African J Sci 2009;10: 415-20.
14. Lamont EW, James FO, Boivin DB, Cermakian N. From circadian clock gene expression to pathologies. Sleep Med 2007;8(6):547-56.
15. Gre ́chez-Cassiau A, Rayet B, Guillaumond F, Teboul M, Delaunay F. The Circadian Clock Component BMAL1 Is a Critical Regulator of p21WAF1/CIP1 Expression and Hepatocyte Proliferation J Biol Chem 2008; 283(8):4535–42.
16. Geyfman M, Andersen B. Clock genes, hair growth and aging. Aging 2010;2(3):122-8.
17. Saydam F, Degirmenci I, Gunes HV. MicroRNAs and cancer. Dicle Medical Journal 2011; 38 (1): 113-20.
18. Pogue-Geile KL, Lyons-Weiler J, Whitcomb DC. Molecular overlap of fly circadian rhythms and human pancreatic cancer. Cancer Lett 2006;243(1):55-7.
19. Ozturk N, Okyar A. Biyolojik saatin moleküler mekanizmaları. Türk Farmakoloji Derneği Bülteni 2010; 106(1): 16-8.
20. Yang X, Wood PA, Ansell CM, et al. The circadian clock gene Per1 suppresses cancer cell proliferation and tumor growth at specific times of day. Chronobiol Int. 2009;26(7):1323-39.
Dicle Tıp Derg / Dicle Med J www.diclemedj.org Cilt / Vol 38, No 4, 514-518 C. Özbayer ve İ. Değirmenci. Sirkadien saat ve kanser
Genetik
-
İnsanlarda Kaç Kromozom Vardır?
-
Sık görülen mikrodelesyon sendromları nelerdir?
-
Bilim insanları kromozomları nasıl inceler?
-
Arkea'da Kromozomlar ve DNA Replikasyonu
-
DNA Onarım Mekanizmaları Nelerdir?
-
DNA hasarına neden olan etkenler nelerdir?
-
XYY Süper Erkek Sendromu - JACOB’S, Sendromu
-
Bitki doku kültürü çalışmaları ile haploid bitkiler elde edilebilir
-
Gram pozitif bakterilerden genomik DNA izolasyon protokolü
-
E. coli bakterisinden genomik DNA izolasyon protokolü
-
DNA’nın Keşfi
-
İnsan Genom Projesi Nedir ? Amaçları Nelerdir ?
-
Genomik mikrodizilimlerle ikilenme teşhisi yöntemi
-
Gen duplikasyonu ve amplifikasyonu nedir?
-
DNA ile RNA Arasndaki Farklar ve Benzerlikler Nelerdir