Biyologlar - Biyolojiye Gerçekçi Yaklaşım

SARS-CoV-2'nin proksimal kökeni

---

Nature Medicine'da 17.03.2020 tarihinde Kristian G. Andersen ve arkadaşları tarafından yayınlanan çalışmada, SARS-CoV-2 genomik verileri karşılaştırmalı olarak analiz edildi. Bu analiz sonucunda SARS-CoV-2’nin laboratuvar ortamında oluşturulan bir yapı veya kasıtlı olarak manipüle edilmiş bir virüs olmadığı açıkça ortaya konmuştur.

SARS-CoV-2, insanları enfekte ettiği bilinen yedinci koronavirüstür; SARU-CoV, MERS-CoV ve SARS-CoV-2 ciddi hastalığa neden olurken, HKU1, NL63, OC43 ve 229E hafif semptomlar 6 ile ilişkilidir. Burada SARS-CoV-2'nin kökeni hakkında genomik verilerin karşılaştırmalı analizinden çıkarılabilecekleri gözden geçiriyoruz. SARS-CoV-2 genomunun dikkate değer özelliklerine bir bakış açısı sunuyoruz ve ortaya çıkabilecek senaryoları tartışıyoruz. Analizlerimiz açıkça göstermektedir ki SARS-CoV-2 bir laboratuvar yapısı veya amaca yönelik olarak manipüle edilmiş bir virüs değildir.

SARS-CoV-2 genomunun dikkat çeken özellikleri

1) SARS-CoV-2'nin reseptör bağlanma alanındaki mutasyonlar

Spike proteinindeki reseptör bağlanma alanı (receptor binding domain, RBD), koronavirüs genomunun en değişken kısmıdır. Altı RBD amino asitinin ACE2 reseptörlerine bağlanma ve SARS-CoV benzeri virüslerin konak çeşitliliğini belirlenmesi için kritik olduğu gösterilmiştir.

Bu altı residueden beşi SARS-CoV-2 ve SARS-CoV arasında farklılık göstermektedir. Yapısal çalışmalar ve biyokimyasal deneyler temelinde SARS-CoV-2’nin, insanlar, kediler ve yüksek reseptör homolojisi olan diğer türlerde bulunan ACE2 reseptörüne yüksek afinite ile bağlanan bir RBD'ye sahip olduğu görülmüştür.

Bu analizler SARS-CoV-2'nin insan ACE2'sine yüksek afinite ile bağlayabileceğini öne sürse de, hesaplama analizleri etkileşimin ideal olmadığını öngörmektedir. Bu nedenle, SARS-CoV-2 spike proteininin insan ACE2'sine yüksek afinite ile bağlanması, büyük olasılıkla bir başka optimal bağlanma ortaya çıkmasına yol açan bir insan veya insan benzeri ACE2 üzerinde doğal seçilimin sonucudur. Bu veriler, SARS-CoV-2'nin kanıtlı manipülasyon ürünü olmadığını gösteren güçlü bir kanıttır.

2. Polibazik furin ayrılma bölgesi ve O-bağlı glikanlar

SARS-CoV-2'nin ikinci önemli özelliği, spike proteininin iki alt birimi olan S1 ve S2'nin birleşimindeki bir polibazik ayrılma bölgesidir. Bu, furin ve diğer proteazlar tarafından etkili bir ayrılma sağlar ve viral enfektivite ile konak çeşitliliğinin belirlenmesinde rol oynar. Buna ek olarak, SARS-CoV-2'de bu bölgeye bir prolin eklenmiştir. Prolin tarafından oluşturulan dönüşün, ayrılma bölgesini çevreleyen ve SARS-CoV-2'ye özgü olan residuelere O-bağlı glikanların eklenmesiyle sonuçlanacağı tahmin edilmektedir. SARS-CoV-2'deki polibazik ayrılma bölgesinin fonksiyonel sonucu bilinmemektedir ve hayvan modelleriyle bulaşıcılık ve patogenez üzerindeki etkisinin belirlenmesi önem taşımaktadır.

SARS-CoV-2 orijin (köken) teorileri

SARS-CoV-2'nin, SARS-CoV benzeri bir koronavirüsün laboratuvar manipülasyonu ile ortaya çıkması olası değildir. Yukarıda belirtildiği gibi SARS-CoV-2'nin RBD'si, daha önce tahmin edilenden farklı etkili bir yolla insan ACE2'sine bağlanmak için optimize olmuştur. Ayrıca, genetik manipülasyon yapılmış olsaydı, betacoronavirüsler için mevcut olan birkaç ters genetik sistemden biri kullanılmış olurdu. Genetik veriler kuşkusuz SARS-CoV-2'nin daha önce kullanılan herhangi bir virüs yapısından türetilmediğini göstermektedir. Bunun yerine, SARS-CoV-2'nin kökenini makul bir şekilde açıklayabilen iki senaryo önerilmektedir: (i) zoonotik transferden önce bir hayvan konakta doğal seçilim; ve (ii) zoonotik transferin ardından insanlarda doğal seleksiyon.

1) Zoonotik transferden önce bir hayvan konakta doğal seçilim

Birçok COVID-19 vakası Wuhan'daki Huanan pazarına bağlandığı için, bu yerde bir hayvan kaynağının olması mümkündür. SARS-CoV-2'nin yarasa SARS-CoV benzeri koronavirüslerle benzerliği göz önüne alındığında, yarasaların progenitörleri için rezervuar konakçıları olarak rol oynaması muhtemeldir.

Guangdong eyaletine yasadışı olarak ithal edilen Malaya pangolinleri (Manis javanica), SARS-CoV-2'e benzer koronavirüsler içerir. RaTG13 yarasa virüsü genomu SARS-CoV-2'ye en yakın olsa da, bazı pangolin koronavirüslerinin RBD'leri SARS-CoV-2 ile büyük bir benzerlik göstermektedir. Bu veriler açıkça, insan benzeri ACE2'ye bağlanmak için optimize olmuş SARS-CoV-2 spike proteininin doğal seçilimin bir sonucu olduğunu göstermektedir.

2) Zoonotik transferin ardından insanlarda doğal seleksiyon

SARS-CoV-2 progenatörünün insanlara sıçraması, henüz tespit edilmemiş insandan insana bulaş esnasında, adaptasyon yoluyla yukarıda anlatılan genomik özellikleri edinmesi ile mümkündür. Bir kez edinildiğinde, bu adaptasyonlar pandemiyi başlatmak ve sürveyans sistemini tetiklemek için yeterince büyük vaka kümesi üretilmesini sağlayabilmek icin yeterlidir.

Mikrobiyoloji Cemiyeti sosyal medya hesabından paylaşılmıştır.

Kaynak ve ileri okuma:  https://www.nature.com/articles/s41591-020-0820-9

---