Biyologlar - Biyolojiye Gerçekçi Yaklaşım

Rett Sendromu

---

Rett sendromu normal gelişim basamaklarını takiben erken nörolojik regresyon ile tanınan ve kızlarda görülen nörogelişimsel bir hastalıktır.

Bilişsel, sözel, ince ve kaba motor yetiler ile iletişimin kaybı, otonomik disfonksiyon ve sıklıkla nöbetlerin eşlik ettiği genetik bir hastalıktır. Avusturyalı bir çocuk hekimi olan Andreas Rett, bekleme salonunda benzer tuhaf hareketler sergileyen iki kız hastayı gözlemledikten sonra, 1966 yılında Rett sendromunu tanımlamıştır.1 Rett sendromu tüm toplumlarda benzer sıklıkta ve yaklaşık 15.000- 20.000 canlı kız doğumda bir görülmektedir.

Rett sendromu, yaygın gelişimsel bozukluklardan birisi olarak sınıflandırılan beyinsel gelişim bozukluğudur. Ancak bunun yanlış bir sınıflandırma olduğunu ve benzer şekilde otistik belirtiler gösteren frajil X sendromu, tüberoz skleroz ya da Down sendromunun yaygın gelişimsel bozukluklar olarak sınıflandırılabileceğini önesüren görüşler bulunmaktadır. Bu sendromun belirtileri kolaylıkla otizm ve Angelman sendromunun belirtileriyle karışır. Klinik belirtiler arasında baş büyüme hızının azalması ve bazen mikrosefali, küçük el ve ayaklar bulunur. Stereotipik ve yineleyici el hareketleri de gözlenir. Bilişsel bozukluk ve gerileme döneminde de sosyalleşme sorunları da belirtiler arasında görülür. Okula girdikleri dönemde sosyalleşme genellikle düzelir. Rett sendromu olan kız çocuklar gastrointestinal (Mide ve bağırsakları bir arada anlatan genel terim) bozukluklara yakalanmaya yatkındır ve %80’i nöbet geçirir. Hemen hemen hiç sözel becerileri yoktur ve kadınların %50’si yürüyemez. Skolyoz, büyüme eksikliği ve kabızlık çok yaygındır ve sorunlu olabilir.

Rett sendromu patogenezinde MECP2 genindeki mutasyonlar yer alır. Xq28 bölgesinde yer alan MECP2 geni metil-CpG bağlayıcı proteini (MeCP2) kodlar. MeCP2 proteini vücutta birçok yerde bulunmasına rağmen, özellikle beyinde çok miktarda bulunur. MECP2 geninde meydana gelen inaktivasyon mutasyonları ekspresyonu gerekmeyen genlerin uygunsuz ve fazla ekspresyonu ile sonuçlanır ve bu durum santral sinir sistemi olgunlaşması üzerine olumsuz etkilere yol açar.

MECP2 mutasyonları klasik Rett sendromunda %95 oranında saptanırken, atipik Rett sendromunda %75 oranında saptanmaktadır. Rett sendromu ile ilişkili olabilecek 1000’den fazla MECP2 mutasyonu vardır. Ancak hastalarda sıklıkla R106W, R133C, T158M, R168X, R255X, R270X, R294X, R306C ve C-terminal truncating mutasyonlar saptanır.

Sekiz farklı nokta mutasyonu vakaların neredeyse %70’inden sorumludur.31 Klinik özellikleri ile Rett sendromundan kuşkulanılan bir hastada tanının doğrulanması amacıyla moleküler inceleme yapılır. Klasik Rett sendromlu hastalarda, kodlayıcı bölgeyi inceleyen sekanslama teknikleri ile mutasyon %90 oranında saptanır, multipleks ligasyonbağımlı prob amplifikasyon (MLPA) yöntemi de kullanılırsa bu oran %95’e çıkar.

Rett sendromu X kromozumunda yer alan MECP2 (metil-CpG bağlayıcı protein 2) geninin ara sıra görülen mutasyonu nedeniyle oluşur. Hemen hemen her zaman kız çocuklarda görülür, bozukluk olan erkek fetüsler nadiren doğar. Doğduktan sonra altı ile on sekiz aylığa kadar gelişim genellikle normaldir, dil ve motor beceri gelişmesi geriler, amaçlı el kullanımı kaybolur ve bazen mikroensefaliye kadar giden baş büyüme hızında azalma görülür. El stereotipileri tipiktir ve hiperpne, nefes tutma ya da iç çekme gibi soluma düzensizlikleri çoğunda görülür. Başlangıçtan itibaren otistik benzeri davranışlar görülebilir. Rett sendromu genellikle çocuktaki bir mutasyon nedeniyle oluşur. İnfantil spazmlar ve erken epilepsi başlangıcı gibi özellikler taşıyan Rett sendromunun atipik bir türü, sikline ba¤l› kinaz benzeri protein 5 (CDKL5) geninde bir mutasyon sonucu oluşur. Rett sendromu, her 12.500 kız çocuğundan birinde on iki yaşına gelene kadar görülür.

Rett sendromu olan bireylerin hemen hemen çoğu dişidir çünkü hastalığa neden olan gen X kromozumu üzerinde yer alır. X kromozunda MECP2 mutasyonu ile doğan bir kadının diğer X kromozumunda aynı genin normal bir kopyası bulunur. Hâlbuki X kromozumunda mutasyon olan bir erkeğin başka bir X kromozomu değil ama Y kromozumu olduğu için normal bir geni yoktur. Bu nedenle normal proteinler sağlayabilen bir geni olmaması ve MECP2 geni mutasyonu nedeniyle oluşan anormal proteinler nedeniyle XY karyotip erkek fetus hastalığı atlatıp gelişimini tamamlayıp doğamaz. Dişilerin ise en azından doğmalarına kadar yeterli protein sağlayan normal bir genleri vardır. Araştırmalar, Rett sendromu olan erkeklerin hemen hemen hepsinin XXY karyotipine sahip olduğunu yani Klinefelter sendromu da olduklarını göstermektedir. Dolayısıyla Rett sendromundan etkilenen embriyonun yaşayabilmesi için, erkek ya da dişi, MECP2 gen mutasyonundan etkilenmemiş bir X kromozumuna ihtiyacı vardır.

Ancak MECP2 mutasyonu olan 46,XY karyotipinde bazı erkeklere de rastlanmıştır. Bunlar doğduktan sonra yenidoğan ensefalopatisinden etkilenmiş ve iki yaşından önce ölmüştür.[4] Rett sendromunun erkeklerde olan insidansı bilinmemektedir. Bunun nedeni kısmen MSCP2 mutasyonu ile bağlantılı Rett sendromu olan erkek fetuslerin düşük hayatta kalma oranı ve kısmen de MECP2 mutasyonlarının ve Rett sendromunun belirtileri arasındaki farklardır.

Rett sendromu olan bebekler, görece normal görünüşleri ve bazı gelişimsel ilerlemeleri nedeniyle altı ile on sekiz aylığa kadar genellikle fark edilemeyebilirler. Ancak yakından bir inceleme, beyin sapı tarafından düzenlendiği düşünülen, normal anlık uzuv ve vücut hareketlerinde bozuklukları ortaya çıkarabilir. Kısa süren gelişimsel ilerleme döneminin ardından duraklama ve önceden edinilmiş becerilerde gerileme görülür. Gerileme döneminde otizme benzer durumlar görülür. Dolayısıyla Rett sendromu yerine yanlışlıkla otizm tanısı konabilir.

Bazı belirtiler, özellikle seçim yapma gibi bilişsel ve etkileşim on yıllarca dengeli olabilir. Anti-sosyal davranış çok sosyal davranışlara dönüşebilir. Katılık ve distoni ortaya çıkınca motor işlevler yavaşlayabilir. Değişik şiddette nöbetler sorun çıkarabilir. Çoğunda skolyoz oluşur ve yaklaşık %10’unda düzeltici cerrahi müdahale gerekir. Yürümeye devam edenlerde skolyoz ilerlemesi daha azdır.

Patojenik MECP2 mutasyonu olan erkek çocuklar, Klinefelter sendromunda olduğu gibi fazladan bir X kromozomları yoksa ya da somatik mozaiklikleri yoksa, genellikle ciddi ensefalopati nedeniyle iki yaşına kadar yaşayamazlar.

Kadınlar 40 yaşın üstüne kadar yaşayabilirler. Rett sendromu üzerine yapılan laboratuvar çalışmaları aşağıdaki anomalileri gösterebilir:

iki yaşından itibaren EEG anomalileri

atipik beyin glikolipidleri

yüksek beta endorfin ve glutamat CSF düzeyleri

P maddesi azalması

CSF sinir büyüme faktörlerinin düşük düzeyleri

Ölümlerin büyük bir oranı anidir ve çoğunun nedeni belirlenememiştir; bazı durumlarda aşağıdaki nedenlerden kaynaklanır:

anlık beyin sapı işlev bozukluğu

kalbin durması

nöbetler

kardiyak kodüksiyon anomalileri

mide delinmesi

Kaynaklar:

Akkuş P.Z, Utine G.E. Rett sendromu Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2016; 59: 76-85 Nisan-Haziran 2016

Bienvenu T, Philippe C, De Roux N, et al. The incidence of Rett syndrome in France. Pediatr Neurol 2006; 34: 372-375.

Suzuki H, Hirayama Y, Arima M. Prevalence of Rett syndrome in Tokyo. No To Hattatsu 1989; 21: 430-433.

Cuddapah VA, Pillai RB, Shekar KV, et al. MethylCpG-binding protein 2 (MECP2) mutation type is associated with disease severity in Rett syndrome. J Med Genet 2014; 51: 152-158.

Neul JL, Fang P, Barrish J, et al. Specific mutations in methyl-CpG-binding protein 2 confer different severity in Rett syndrome. Neurology 2008; 70: 1313-1321.

Tsai, L.Y. ""Is Rett Syndrome a Subtype of Pervasive Developmental Disorders"". Journal of Autism and Developmental Disorders. (İngilizce)

Le Jian; ve diğerleri. [[1] ""Predictors of Seizure Onset in Rett Syndrome""] |url= değerini kontrol edin (yardım). 25 Ocak 2008 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 18 Haziran 2008. (İngilizce)

Schwartzman, J.S.; ve diğerleri. (2001). "Rett Syndrome in a Boy with 47,XXY Karyotype Confirmed by a Rare Mutation on the MECP2 Gene". Neuropediatrics. Cilt 32. ss. 162-164. (İngilizce)

Hardwick, S.A. et.al. (2007). "Delineation of large deletions of the MECP2 gene in Rett syndrome patients, including a familial case with a male proband". European Journal of Human Genetics. 15 (12). ss. 1218-29.(İngilizce)

New Study Reveals Rett Syndrome Can Strike Males""] |url= değerini kontrol edin (yardım). ScienceDaily. 15 Ağustos 2006 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 12 Ağustos 2006. (İngilizce)

Moog, U.; ve diğerleri. (2003). "Neurodevelopmental disorders in males related to the gene causing Rett syndrome in females (MECP2)". European Journal of Paediatric Neurology. Cilt 07. ss. 5-12.(İngilizce)

Autism-like disorder 'reversible'""] |url= değerini kontrol edin (yardım). 10 Şubat 2007 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 8 Şubat 2007. 7 (İngilizce)

---