Biyologlar - Biyolojiye Gerçekçi Yaklaşım

Prader Willi sendromu - del(15q11q13)

---

Obesitenin en sık görülen genetik şekli olarak bilinen bu hastalık 10.000-15.000’de bir görülür. Mikrodelesyon nedeniyle oluştuğu saptanan ilk sendromdur.

Ayrıca insanlarda genomik imprinting hastalığı olarak ilk tanınan ve uniparental dizomi nedeniyle görülebildiği ilk anlaşılan sendromdur. Dolayısıyla, farklı genetik değişikliklerle ortaya çıkabilen (genetik heterojenite gösteren) bir sendrom olma özelliğini taşır.

Multisistemik bir hastalık olan Prader-Willi sendromunun belli başlı özellikleri prenatal ve neonatal santral hipotoni, karakteristik yüz görünümü, gelişme geriliği, çocukluk çağında başlayan obesite, boy kısalığı, genital hipoplazi ve geç puberteye neden olan hipogonadizm ve karakteristik bir davranış bozukluğudur. Morbidite ve mortalitenin en önemli nedeni obesite ve ilgili komplikasyonlardır.

İntrauterin dönemden başlayan hipotoni nedeniyle azalmış fetal hareketler, anormal fetal pozisyon, normal doğum başlamadığı için sezaryen yapılmak zorunda kalınması gibi öykü bulunabilir. Bebeklikte santral hipotoni, letarji, emme ve yutma sorunları, bunlara bağlı beslenme güçlükleriyle birlikte büyüme geriliği vardır. Bunu 1-6 yaş arasında aşırı kilo alımıyla birlikte boy kısalığı, santral yağ birikimine bağlı kalın gövde ve proksimal kısımlarında daha tombul olan ekstremiteler ve nispeten küçük eller ve ayaklar ve özellikle erkeklerde görülen küçük dış genitalya izler. Bu yaşlardan sonra tipik olarak doymak bilmez bir iştah ve yemek arama davranışı vardır, yiyeceğe ulaşabilmek amacıyla dolap karıştırma, yiyecek ve para çalma, bu nedenle yalan söyleme gibi davranış sorunları görülebilir. Öfke nöbetleri, agresyon, inatlaşma sıktır, obsesif kompulsif bozukluk, psikotik bozukluklar da görülebilir. Davranış sorunları önemli bir problem haline gelebilir. Hastalarda hafif-orta zeka geriliği vardır, hem motor, hem de mental gelişme basamaklarında geri kalırlar. Okuma, görsel-uzaysal beceriler ve uzun dönem belleğin nispeten korunduğu, aritmetiksel algının ve kısa dönem belleğin daha zayıf olduğu bir kognitif patern belirgin olabilir. Hastalar genellikle jigsaw ve kelime bulmaca oyunlarında başarılıdırlar. Hipogonadotropik hipogonadizm prenatal başlangıçlıdır, pubertenin gecikmesine neden olur ve erişkin yaşta da devam eder. Erişkinlerin hayat kalitesini en çok düşüren semptomların davranışsal ve psikiyatrik sorunlardan kaynaklandığı bildirilmiştir.

Bebeklikte obes olmayan hastalarda bile vücut yağ oranı artmıştır.16 Doğum boyu ve kilosu normal olsa da, bebeklikteki beslenme güçlükleri ve pubertal boy uzama atağının gerçekleşmemesi nedeniyle hastalar kısa boyludurlar. Büyüme hormonu eksikliği de görülür. Erken çocukluktan başlayan obesite nedeniyle tip 2 diyabet, hipertansiyon, kardiyopulmoner rahatsızlıklar (pickwick sendromu), uyku apneleri, tromboflebit vb obesite komplikasyonları önemli morbiditeye neden olur.

Bitemporal mesafenin dar, gözlerin badem şekilli, üst dudağın ince, ağız köşelerinin aşağı dönük olduğu yüz görünümü tipiktir. Dar ve aşağı eğimli omuzlar, trunkal obesite, genu valgum ve eklem yerlerinde kıvrımların bulunmadığı düz kenarlı tombul bacaklarla karakterize bir habitus vardır.

Özellikle mikrodelesyonun saptanmasının teknolojik olarak mümkün olmadığı veya zor olduğu yıllarda geliştirilmiş bazı klinik skorlama sistemleri hastaların tanısına yardımcı olabilir. Bununla birlikte hipotoninin çok belirgin ve önemli bir bulgu olması nedeniyle persistan hipotonisi olan bütün yenidoğanların bu hastalık için incelenmeleri önerilir.

Prader-Willi sendromuna yol açan bütün genetik mekanizmalar ilgili kromozom bölgesinde yer alan ve normalde sadece babadan eksprese edilen genlerde eksikliğe veya paternal ekspresyonun yokluğuna yol açar. Hastaların %75’inde bu durum paternal kromozomdaki yaklaşık 4 Mb büyüklüğündeki mikrodelesyona bağlıdır. Hastaların %20-25’inde ise her iki 15. kromozom anneden kalıtılmıştır (maternal uniparental dizomi (UPD)). Kalan %5 veya daha az hastada ise paternal ekspresyonun kaybı, bu özelliği sağlamakla görevli imprinting center mutasyonlarına, delesyonlarına veya translokasyon gibi düzenlenmelerle ilgili genlerin disrupsiyonuna bağlıdır. Etiyolojinin aydınlatılması hastalığın aile içinde tekrarlama riskini etkileyebileceğinden genetik danışmayı değiştirebilir.

Kaynak:

. Gülen Eda Ütine, Pelin Özlem Şimşek-Kiper, Koray Boduroğlu "Mikrodelesyon sendromları" Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2012; 55: 42-51

. Firth HV, Hurst JA. Deletions and duplications. Chapter 5: Chromosomes. In: Firth HV, Hurst JA (eds). Oxford Desk Reference Clinical Genetics. New York: Oxford University Press, 2005: 520-522.

. Ledbetter DH, Riccardi VM, Airhart SD, Strobel RJ, Keenen SB, Crawford JD. Deletions of chromosome 15 as a cause of the Prader-Willi syndrome. N Engl J Med 1981; 304: 325-329.

. Nicholls RD, Knoll JH, Butler MG, Karam S, Lalande M. Genetic imprinting suggested by maternal heterodisomy in non-deletion Prader-Willi syndrome. Nature 1989; 342: 281-285.

. Cassidy SB, McCandless SE. Prader-Willi syndrome. In: Cassidy SB, Allanson JE (eds). Management of Genetic Syndromes (2nd ed). New Jersey: Wiley-Liss, 2005: 429-448.

. Dykens EM. Are jigsaw puzzle skills “spared” in persons with Prader-Willi syndrome? J Child Psychol Psychiatry 2002; 43: 343-352.

. Dykens EM, Hodapp RM, Walsh K, Nash L. Profiles, correlates and trajectories of intelligence in individuals with Prader-Willi syndrome. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1992; 31: 1125-1130.

. Günay-Aygün M, Schwartz S, Heeger S, O’Riordan MA, Cassidy SB. The changing purpose of Prader-Willi syndrome clinical diagnostic criteria and proposed revised criteria. Pediatrics 2001; 108: e92.

. Miller SP, Riley P, Shevell MI. The neonatal presentation of Prader-Willi syndrome revisited. Pediatrics 1999; 134: 226-228.

---