Otizm Spektrum Bozukluğu ve Bağışıklık Hücreleri
Otizm Spektrum Bozukluğu (OSB/Autism spectrum disorder=ASD) 54 çocuktan yaklaşık 1'ini etkileyen, dünya çapında en yaygın nörogelişimsel bozukluklardan birisidir.
OSB terimi ilk olarak 1943'te Leo Kanner tarafından tanımlanan, otistik bozukluktan Asperger sendromuna kadar değişen şiddette bir tanı yelpazesini kapsayan; artan entelektüel yeteneklere sahip daha yüksek işleyen bir otizm formudur. Klinik olarak OSB, iletişim becerileri, karşılıklı sosyal etkileşim, görsel işlev ve basmakalıp davranış, ilgi alanları ve aktiviteler dahil olmak üzere birçok gelişim alanında ciddi yaygın bozulma özelliklerini gösteren karmaşık ve heterojen bir nörolojik bozukluk olarak kabul edilir. Bu bozukluklar genellikle erken çocukluk döneminde, üç yaşından önce ortaya çıkar, ancakyaşamın ilerleyen dönemlerine kadar tam olarak ortaya çıkmayabilir. Önceki raporlar, OSB'li çocukların bağışıklık tepkilerini değiştirdiğine ve devam eden bir nöroinflamatuar süreçten muzdarip olduğuna dair kanıtlar sağlamıştır. OSB’li hastalarda T hücre fonksiyonunda anormallikler bildirilmiştir. Bağışıklık sistemindeki işlev bozukluğu/düzensizlik de nörolojik duyarlılığı artırabilir. Otizmdeki immünolojik disfonksiyon karmaşıktır ve doğum öncesi immün ortamın modifikasyonlarına bağlanabilir, bu da otizm riskinin artmasına neden olabilir. Otizm teşhisi konan çocuklar, immün değişiklikleri genç yaşta gösterirler. OSB'nin biyolojik temeli belirsizdir, ancak genetik sorumluluk ve çevresel maruziyet arasındaki ilişkileri içerebilir.
NK (Natural Killer/Doğal Katil) hücrelerinin sayısı OSB’li hastalarda normal bireylere kıyasla %40 daha fazladır. Bu gözlem, NK hücresi ile ilgili hücresel reseptörlerin ve efektör moleküllerin artan gen ekspresyonu ile granzim, perforin ve interferon gama (IFNγ) hücreleriyle birlikte gelir. OSB hastalarında gözlemlenen diğer NK hücrelerinin özellikleri arasında NK hücrelerinin in vitro stimülasyona yanıt vermesinin azalması ve inhibe edici ve aktive edici NK hücreleri arasındaki dengesizlik olduğu tespit edilmiştir. Ek olarak, OSB'li bireylerden alınan NK hücreleri daha yüksek aktiviteye sahiptir.
NK Hücreleri
NK hücreler, dolaşımdaki lenfositlerin yaklaşık %15'ini oluşturur ve doğuştan gelen bağışıklık sisteminde çok önemli bir rol oynar. Sitolitik aktiviteye sahiptirler ve dendritik hücrelerle çapraz konuşma yoluyla hücresel sitotoksisiteye ve gözetim immün fonksiyonuna aracılık ederler. Aktivasyon ve inhibe edici durumları arasındaki dengesizlikler, otoimmün hastalıklarda rol oynayabilir; ancak, altta yatan spesifik mekanizmalar henüz tam olarak anlaşılmamıştır. NK hücrelerinin rolleri, multipl skleroz, şizofreni, Tourette sendromu ve Rett sendromu gibi nörolojik bozuklukların patogenezinde zaten tanımlanmıştır.
Mikroglia
Beynin yerleşik doğal immün hücreleri olan mikroglia, beyin homeostazını izleyen CNS'nin özel doku makrofajlarıdır. OSB dahil nöropsikiyatrik bozuklukların patogenezinde önemli roller oynadıkları bilinmektedir. Beyin gelişimi sırasında mikroglia, sinaptik ve nöronal gelişimde ve kök hücre proliferasyonunun düzenlenmesinde rol alır. Otistik çocuklarda, mikroglia nöronlara daha yakındır ve beynin çeşitli bölgelerinde, özellikle serebellumda aktif hale gelir. Mikroglia'nın OSB'nin patofizyolojisindeki rolü, insan beyninin in vivo nöro-görsel çalışmaları, postmortem doku üzerinde nöropatolojik çalışmalar ve çok sayıda deneysel fare modeliyle doğrulanan mikroglia hücrelerinin aktivitesi, yoğunluğu ve morfolojisindeki değişiklikleri içerir.
Oto-antikorlar
OSB'de çok sayıda ve çeşitli antikorların rol oynadığına dair birkaç rapor vardır. Bu antikorlar, glial filament proteinleri, serotonin reseptörleri, sinir büyüme faktörü, beyin peptidleri, beyin nörotrofik faktörü, beyin endotel hücreleri, serotonin reseptörleri ve mitokondri gibi farklı beyin bileşenlerine yöneliktir. CNS proteinlerine karşı otoantikorlar, iltihaplanma sürecinde kan-beyin bariyerini geçebilir ve nöronal uyarıcı/inhibe edici dengeyi bozarak davranış değişikliklerine neden olabilir. Fetal beyin proteinlerine yönelik maternal IgG antikorlarının OSB ve düşük dil skorları ile pozitif olarak ilişkili olduğu bulunmuştur. Otoantikorlar, kontrol grubundaki hiçbirine kıyasla, OSB'li çocukların yaklaşık %10-12'sinde saptanmıştır. Hayvan modelleri, maternal IgG antikorlarının OSB benzeri patogenezdeki rolünü desteklemektedir.
Sitokinler
Proinflamatuvar sitokinlerdeki yükselmeler ve düşük antiinflamatuvar sitokin (TGF-β, IL-10) seviyeleri OSB'nin immün ayırt edici özelliklerinden biridir. Nitekim pro-inflamatuar ve anti-inflamatuar sitokinlerin dengesini regüle ettiği için önem arz etmektedir. Bu moleküllerin anormal seviyeleri, OSB dahil olmak üzere bir dizi karmaşık bozuklukla ilişkilidir. Sitokinlerin, nöronal ve glial hücrelerin yanı sıra davranışsal fenotiplerin gelişimini etkilediği bildirilmiştir. Bir çok çalışma, geniş sitokin ailesinin birden fazla üyesinin, uygun beyin gelişimi ve sinaptik esneklik ve yaralanmaya yanıtlar için gerekli olduğunu gösterdi. Sitokinler, nöronlar, astrositler ve mikroglia tarafından üretilir ve nörogelişimsel bozukluklarla ilişkili olarak düzeylerinde anormallikler bildirilmiştir. Beyinde glia aktivasyonuna bağlı olarak IL-6 yükselmesi, bozulmuş nöroanatomik yapılar ve değişmiş sinaptik plastisite ile ilişkilidir. IL-1β ve tümör nekroz faktörü-a (TNF-α) gibi bazı sitokinler, nöronal eksitotoksik ölümle sonuçlanan yüksek glutamat üretimi yoluyla nörotoksisiteye neden olur. IL-5, IL-8, IL-13, IL-17, IL-12, IL-21 ve IL-22 için genellikle yüksek seviyeler kaydedilmiştir.
Çeviren ve Derleyen: Alper DEMİREZEN
Referanslar
1. Maenner MJ, Shaw KA, Baio J; EdS1, Washington A, Patrick M, DiRienzo M, et al.Prevalence of Autism Spectrum Disorder Among Children Aged 8 Years - Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, 11 Sites, United States, 2016. MMWR Surveill Summ. 2020 Mar 27;69(4):1-12.
2. Arlington VA. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 5th ed. AmericanPsychiatric Publishing: American Psychiatric Association; 2013.
3. Wu S, Ding Y, Wu F, Li R, Xie G, Hou J, et al. Family history of autoimmune diseases isassociated with an increased risk of autism in children: A systematic review andmeta-analysis. Neurosci Biobehav Rev. 2015 Aug;55:322-32.
4. Kanner, L. (1944). Early infantile autism. The Journal of Pediatrics, 25(3), 211–217.
5.Ravaccia D, Ghafourian T. Critical Role of the Maternal Immune System in thePathogenesis of Autism Spectrum Disorder. Biomedicines. 2020 Dec 1;8(12):557.
6. APA. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. American Psychiatric Publishing, Inc; Arlington, VA: 5th edition.
7. King BH, Navot N, Bernier R, Webb SJ. Update on diagnostic classification in autism. Curr Opin Psychiatry. 2014 Mar;27(2):105-9.
8. Enstrom AM, Lit L, Onore CE, Gregg JP, Hansen RL, Pessah IN, et al. Altered gene expression and function of peripheral blood natural killer cells in children with autism. Brain Behav Immun. 2009 Jan;23(1):124-33.
9. Noriega DB, Savelkoul HF. Immune dysregulation in autism spectrum disorder. Eur J Pediatr. 2014 Jan;173(1):33-43.
10.Garbett K, Ebert PJ, Mitchell A, Lintas C, Manzi B, Mirnics K, et al.Immune transcriptome alterations in the temporal cortex of subjects with autism. Neurobiol Dis. 2008 Jun;30(3):303-311.
11. Ashwood P, Krakowiak P, Hertz-Picciotto I, Hansen R, Pessah IN, Van de Water J. Altered T cell responses in children with autism. Brain Behav Immun. 2011 Jul;25(5):840-9.
12. Goines PE, Ashwood P. Cytokine dysregulation in autism spectrum disorders (ASD): possible role of the environment. Neurotoxicol Teratol. 2013 Mar-Apr;36:67-81.
13. Pardo CA, Vargas DL, Zimmerman AW. Immunity, neuroglia and neuroinflammation in autism. Int Rev Psychiatry. 2005 Dec;17(6):485-95.
14. Goines PE, Croen LA, Braunschweig D, Yoshida CK, Grether J, Hansen R, et al. Increased midgestational IFN-γ, IL-4 and IL-5 in women bearing a child with autism: A case-control study. Mol Autism. 2011 Aug 2;2:13.
15. Herbert MR. Contributions of the environment and environmentally vulnerable physiology to autism spectrum disorders. Curr Opin Neurol. 2010 Apr;23(2):103-10.
16. Enstrom AM, Lit L, Onore CE, Gregg JP, Hansen RL, Pessah IN, et al. Altered gene expression and function of peripheral blood natural killer cells in children with autism. Brain Behav Immun. 2009 Jan;23(1):124-33.
17. Enstrom AM, Onore CE, Van de Water JA, Ashwood P. Differential monocyte responses to TLR ligands in children with autism spectrum disorders. Brain Behav Immun. 2010 Jan;24(1):64-71.
18. Vojdani A, Mumper E, Granpeesheh D, Mielke L, Traver D, Bock K, et al. Low natural killer cell cytotoxic activity in autism: the role of glutathione, IL-2 and IL-15. J Neuroimmunol. 2008 Dec 15;205(1-2):148-54.
19. Warren RP, Foster A, Margaretten NC. Reduced natural killer cell activity in autism. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1987 May;26(3):333-5.
20. Schleinitz N, Vély F, Harlé JR, Vivier E. Natural killer cells in human autoimmune diseases. Immunology. 2010 Dec;131(4):451-8.
21. Cooper MA, Fehniger TA, Caligiuri MA. The biology of human natural killer-cell subsets. Trends Immunol. 2001 Nov;22(11):633-40.
22. Papamichail M, Perez SA, Gritzapis AD, Baxevanis CN. Natural killer lymphocytes: biology, development, and function. Cancer Immunol Immunother. 2004 Mar;53(3):176-86.
23. Enk J, Mandelboim O. The role of natural cytotoxicity receptors in various pathologies: emphasis on type I diabetes. Front Immunol. 2014 Jan 20;5:4.
24. Galuppo M, Giacoppo S, Sessa E, Bramanti P, Mazzon E. Are natural killer cells involved in multiple sclerosis etiology? Evidences from NKp46/NCR1 receptor modulation in an observational study. J Neurol Sci. 2014 Oct 15;345(1-2):248-51.
25. Sperner-Unterweger B, Whitworth A, Kemmler G, Hilbe W, Thaler J, Weiss G, et al. T-cell subsets in schizophrenia: a comparison between drug-naive first episode patients and chronic schizophrenic patients. Schizophr Res. 1999 Jul 27;38(1):61-70.
26. Lit L, Gilbert DL, Walker W, Sharp FR. A subgroup of Tourette's patients overexpress specific natural killer cell genes in blood: a preliminary report. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2007 Oct 5;144B(7):958-63.
27. Fiumara A, Sciotto A, Barone R, D'Asero G, Munda S, Parano E, et al. Peripheral lymphocyte subsets and other immune aspects in Rett syndrome. Pediatr Neurol. 1999 Sep;21(3):619-21.
28. Benarroch EE. Microglia: Multiple roles in surveillance, circuit shaping, and response to injury. Neurology. 2013 Sep 17;81(12):1079-88.
29. Koyama R, Ikegaya Y. Microglia in the pathogenesis of autism spectrum disorders. Neurosci Res. 2015 Nov;100:1-5.
30. Yamamuro K, Kimoto S, Rosen KM, Kishimoto T, Makinodan M. Potential primary roles of glial cells in the mechanisms of psychiatric disorders. Front Cell Neurosci. 2015 May 15;9:154.
31. Suzuki K, Sugihara G, Ouchi Y, Nakamura K, Futatsubashi M, Takebayashi K, et al. Microglial activation in young adults with autism spectrum disorder. JAMA Psychiatry. 2013 Jan;70(1):49-58.
32. Morgan JT, Chana G, Abramson I, Semendeferi K, Courchesne E, Everall IP. Abnormal microglial-neuronal spatial organization in the dorsolateral prefrontal cortex in autism. Brain Res. 2012 May 25;1456:72-81.
33. Morgan JT, Chana G, Pardo CA, Achim C, Semendeferi K, Buckwalter J, et al. Microglial activation and increased microglial density observed in the dorsolateral prefrontal cortex in autism. Biol Psychiatry. 2010 Aug 15;68(4):368-76.
34. Tetreault NA, Hakeem AY, Jiang S, Williams BA, Allman E, Wold BJ, et al. Microglia in the cerebral cortex in autism. J Autism Dev Disord. 2012 Dec;42(12):2569-84.
35. Connolly AM, Chez MG, Pestronk A, Arnold ST, Mehta S, Deuel RK. Serum autoantibodies to brain in Landau-Kleffner variant, autism, and other neurologic disorders. J Pediatr. 1999 May;134(5):607-13.
36. Connolly AM, Chez M, Streif EM, Keeling RM, Golumbek PT, Kwon JM, Riviello JJ, Robinson RG, Neuman RJ, Deuel RM et al. Brain-derived neurotrophic factor and autoantibodies to neural antigens in sera of children with autistic spectrum disorders, Landau-Kleffner syndrome, and epilepsy. Biol Psychiatry. 2006 Feb 15;59(4):354-63.
37. Wills S, Cabanlit M, Bennett J, Ashwood P, Amaral D, Van de Water J. Autoantibodies in autism spectrum disorders (ASD). Ann N Y Acad Sci. 2007 Jun;1107:79-91.
38. Cabanlit M, Wills S, Goines P, Ashwood P, Van de Water J. Brain-specific autoantibodies in the plasma of subjects with autistic spectrum disorder. Ann N Y Acad Sci. 2007 Jun;1107:92-103.
39. Onore C, Van de Water J, Ashwood P. Decreased levels of EGF in plasma of children with autism spectrum disorder. Autism Res Treat. 2012;2012:205362.
40. Heuer L, Braunschweig D, Ashwood P, Van de Water J, Campbell DB. Association of a MET genetic variant with autism-associated maternal autoantibodies to fetal brain proteins and cytokine expression. Transl Psychiatry. 2011 Oct 18;1(10):e48.
41. Brimberg L, Sadiq A, Gregersen PK, Diamond B. Brain-reactive IgG correlates with autoimmunity in mothers of a child with an autism spectrum disorder. Mol Psychiatry. 2013 Nov;18(11):1171-7.
42. Nordahl CW, Braunschweig D, Iosif AM, Lee A, Rogers S, Ashwood P, et al. Maternal autoantibodies are associated with abnormal brain enlargement in a subgroup of children with autism spectrum disorder. Brain Behav Immun. 2013 May;30:61-5.
43. Akum BF, Chen M, Gunderson SI, Riefler GM, Scerri-Hansen MM, Firestein BL. Cypin regulates dendrite patterning in hippocampal neurons by promoting microtubule assembly. Nat Neurosci. 2004 Feb;7(2):145-52.
44. Lopes MH, Hajj GN, Muras AG, Mancini GL, Castro RM, Ribeiro KC, et al. Interaction of cellular prion and stress-inducible protein 1 promotes neuritogenesis and neuroprotection by distinct signaling pathways. J Neurosci. 2005 Dec 7;25(49):11330-9.
45. Charrier E, Reibel S, Rogemond V, Aguera M, Thomasset N, Honnorat J. Collapsin response mediator proteins (CRMPs): involvement in nervous system development and adult neurodegenerative disorders. Mol Neurobiol. 2003 Aug;28(1):51-64.
46. Diamond B, Honig G, Mader S, Brimberg L, Volpe BT. Brain-reactive antibodies and disease. Annu Rev Immunol. 2013;31:345-85.
47. Bauman MD, Iosif AM, Ashwood P, Braunschweig D, Lee A, Schumann CM, et al. Maternal antibodies from mothers of children with autism alter brain growth and social behavior development in the rhesus monkey. Transl Psychiatry. 2013 Jul 9;3(7):e278.
48. Braunschweig D, Duncanson P, Boyce R, Hansen R, Ashwood P, Pessah IN, et al. Behavioral correlates of maternal antibody status among children with autism. J Autism Dev Disord. 2012 Jul;42(7):1435-45.
49. Zimmerman AW, Connors SL, Matteson KJ, Lee LC, Singer HS, Castaneda JA, et al. Maternal antibrain antibodies in autism. Brain Behav Immun. 2007 Mar;21(3):351-7.
50. Jyonouchi H, Geng L, Streck DL, Toruner GA. Children with autism spectrum disorders (ASD) who exhibit chronic gastrointestinal (GI) symptoms and marked fluctuation of behavioral symptoms exhibit distinct innate immune abnormalities and transcriptional profiles of peripheral blood (PB) monocytes. J Neuroimmunol. 2011 Sep 15;238(1-2):73-80.
51. Ashwood P, Anthony A, Torrente F, Wakefield AJ. Spontaneous mucosal lymphocyte cytokine profiles in children with autism and gastrointestinal symptoms: mucosal immune activation and reduced counter regulatory interleukin-10. J Clin Immunol. 2004 Nov;24(6):664-73.
52. Ormstad H, Bryn V, Saugstad OD, Skjeldal O, Maes M. Role of the Immune System in Autism Spectrum Disorders (ASD). CNS Neurol Disord Drug Targets. 2018;17(7):489-495.
53. Enstrom AM, Lit L, Onore CE, Gregg JP, Hansen RL, Pessah IN, et al. Altered gene expression and function of peripheral blood natural killer cells in children with autism. Brain Behav Immun. 2009 Jan;23(1):124-33.
54. Molloy CA, Morrow AL, Meinzen-Derr J, Schleifer K, Dienger K, Manning-Courtney P, et al. Elevated cytokine levels in children with autism spectrum disorder. J Neuroimmunol. 2006 Mar;172(1-2):198-205.
55. Vargas DL, Nascimbene C, Krishnan C, Zimmerman AW, Pardo CA. Neuroglial activation and neuroinflammation in the brain of patients with autism. Ann Neurol. 2005 Jan;57(1):67-81.
56. Zimmerman AW, Jyonouchi H, Comi AM, Connors SL, Milstien S, Varsou A, et al. Cerebrospinal fluid and serum markers of inflammation in autism. Pediatr Neurol. 2005 Sep;33(3):195-201.
57. Croonenberghs J, Bosmans E, Deboutte D, Kenis G, Maes M. Activation of the inflammatory response system in autism. Neuropsychobiology. 2002;45(1):1-6.
58. Ye L, Huang Y, Zhao L, Li Y, Sun L, Zhou Y, Qian G, Zheng JC. IL-1β and TNF-α induce neurotoxicity through glutamate production: a potential role for neuronal glutaminase. J Neurochem. 2013 Jun;125(6):897-908.
59. Ahmad SF, Nadeem A, Ansari MA, Bakheet SA, Attia SM, Zoheir KM, et al. Imbalance between the anti- and pro-inflammatory milieu in blood leukocytes of autistic children. Mol Immunol. 2017 Feb;82:57-65.
60. Amatya N, Garg AV, Gaffen SL. IL-17 Signaling: The Yin and the Yang. Trends Immunol. 2017 May;38(5):310-322
Sağlık Haberleri
-
Sivri sineklerin neden olduğu bazı hastalıklar
-
Dang humması nedir? Nasıl bulaşır ?
-
Uyku apnesi nedir?
-
Narkolepsi Nedir?
-
Çiçek Aşısının Keşfi: Tarihte Bir Dönüm Noktası ve Küresel Sağlık Başarısı
-
Çocukluk Döneminin Meydana Getirdiği Sık Görülen Hastalıklar ve Önleyici Sağlık Tedbirleri
-
Salgınların İzinde: Tarihin Dönüm Noktaları ve İnsanlığın Mücadelesi
-
"Kızamık Aşısının Keşfi: Hastalığın Kontrolünde Bir Dönüm Noktası"
-
Siyah Ve Yeşil Çay İçmenin Sağlığımıza Faydaları
-
Beyin ölümü ne anlama geliyor? Bilim, yaşamın sonunu nasıl tanımlıyor?
-
Virüsler hücreler arası iletişimi bozarak bağışıklık sistemini atlatıyor
-
Bağırsak bakterilerinin kilo almayla ilişkisi var mı?
-
Maymun çiçeği virüsü
-
Akciğer Kanseri
-
Kleefstra sendromu del(9q34)