Karsinojenezis Mekanizması
Kimyasal maddelerle oluşan kanser, çevresel ve endojen faktörlerarasındaki etkileşmeleri içeren çok basamaklı kompleks bir prosestir.Bu mekanizmanın başlıca özelliği, somatik hücrelerin düzenli çoğalmasını
sağlayan karmaşık kontrol sisteminin bozulmasıdır. Kimyasal karsinojenezisin neden olduğu malign neoplazma oluşumunda en az 3 önemli basamak bilinmektedir:
1) Başlangıç (initation);
2) gelişme (promotion)
3) ilerleme
(Progression).
Başlama basamağı: Hücrede çabuk ve irriversibl değişme ve böylece neoplastik gelişmeye zemin hazırlama olayıdır. Başlatıcı olarak tanımlanan kimyasal maddenin kendisi veya metaboliti elektrofil özelliktedir.
Bu aktif madde DNA ile devamlı, kalıtsal genom oluşturur.Ancak hücre genomunda (genotip, genetik yapı) ekspresyonu yapılmamıştır.Birçok başlatıcılar mutajendirler ve genotoksik karsinojenler olarak
sınıflandırılırlar.
Ancak az sayıda karsinojen maddenin (endüstrideki ara maddeler veya kemoterapötik ilaçlar gibi) kendileri ana madde halinde aktiftirler ve aktivasyona gerek yoktur (primer genotoksik karsinojenler). Çoğu
karsinojen madde ise enzimatik reaksiyonlarla biyotransformasyona uğrarlar ve biyoaktive olarak elektrofil veya radikal yapıda aktif kanserojen metabolit oluştururlar (sekonder genotoksik karsinojenler).
İşte bu aktif elektrofil veya radikal maddeler DNA dahil hücrelerin makromoleküler nükleofil bölgeleri ile kovalan bağ oluştururlar. Bu kovalan katılma ürünlerine (adduct) adı verilir (Şekil 37). DNA adductlar
(hasar görmüş DNA), onarıcı enzim sistemleri ile tekrar normal haline dönüştürülebilir veya makromoleküler adductlar ise bulundukları yerden uzaklaştırılıp yerine normaller konulabilir. Bu durumda
karsinojenezis olayının ani etkilerine karşı korunma olayı gerçekleşir.Eğer hücre, DNA hasan mevcudiyetinde, replikasyona uğrarsa (eşlenirse); bu durumda genomda değişmeler olur. Bu değişmeler
DNA bazlarının yanlış çiftleşmesi (nokta mutasyönlan), replikasyon-da
yanlışlık (çerçeve kayması mutasyonlan) veya genetik sıralamada değiştirme (transpozisyonu) gibi çeşitli yollarla olur. Bütün değişmeler,genotipi ve fenotipi değişmiş kalıcı hücre anormalliğine neden
olur. Böylece hücredeki değişme irreversibl olur ve uzun bir süre tümör oluşmadan hücre böyle kalır.
Gelişme ve İlerleme (promotion ve progression): İkinci basamakta fizyolojik ve biyokimyasal değişmeler hücrede başlatılan değişikliğin ekspresyon ve büyümesini teşvik eder (promotion).
Bazı neoplastik hücreler belirli anormal koşullarda çoğalarak neoplazmaya neden olurlar. Baskıdaki neoplastik hücreler ise bazı kimyasal maddelerin etkisi ile, muhtemelen dokunun normal gelişme kontrolünü etkileyerek, neoplastik gelişmeye uğrarlar. "Promoter" adı verilen bu kimyasal maddelerin kendileri karsinojen değildir, ancak başlatıcıdan sonra düşük bir dozda uygulandığında, kanser insidansını arttırır veya latent dönemi kısaltır. Promoterler, genel olarak elektrofîl maddeler değildir ve bu nedenle DNA'ya bağlanmazlar.
Bu tipik karsinojenezis modeli ilk kez fare cildindeki uygulama ile gösterilmiştir. Başlatıcı olarak
7, 12- dimetilbenzantrasen düşük dozda fare cildine uygulandığında farenin yaşamı boyunca ancak çok az tümör oluştuğu gözlenmiştir.Ancak başlatıcı uygulandıktan 1 hafta - bir yıl, sonra cilt kroton yağı
ile birçok defalar muamele edildiğinde, farelerde tümörlerin daha kısa süre içinde başladığı (5-6 hafta) ve tüm farelerde 10-12 hafta sonra tümör geliştiği görülmüştür (latent dönemin kısalması ve tömör insidansınınartması).
Başlatıcı ve promoterlerin karsinojenezis açısından karşılaştırılması:Karsinojenezis olayında, önce başlatıcı maddeye maruz kalma görülür. Aynca başlatıcı madde karsinojen etki dozunun altında (subkarsinojenik doz) verilirse, deney hayvanının yaşamı boyunca tümör görülmez. Dozun tekrarında ise promoter olmadığında da tümör oluşur.Başlatıcı ile promoter uygulamaları arasındaki süre 1 haftadan 1.
yıla kada uzarsa, tümör veriminde farklılık olmaz. Başlatıcının etkisi irreversibldir. Başlatıcı madde veya aktif metaboliti elektrofîl olup,DNA ile kovalan bağ oluşturur.Tümör geliştirici promotor maddenin ise başlıca özelliği başlatıcı tarafından başlatılan karsinojenezis prosesini tamamlamaktır.Elektrofil
maddeler değillerdir ve makromoleküllere bağlanmazlar. Erken dönemlerde promoterin etkisi reversibl olup, çoğunlukla dozun tekrarı gerekir. Muhtemelen maruziyetin bir eşit limiti değeri vardır.
(Hodgson, E., Levi, E.P. 1984).
Biyoteknoloji
-
Biyolojik Silah Nedir ve Nasıl Uygulanır ?
-
BİYOLOJİK SİLAH NEDİR ?
-
RETROVİRÜSLER
-
İlaç sektöründe biyoteknoloji
-
Biyoteknolojide Türkiye’nin durumu
-
BİYOTEKNOLOJİ VE MOLEKÜLER BİYOLOJİ ALANINDAKİ GELİŞMELER VE MODERN TIP ALANINA ETKİLERİ
-
Genetik hastaliklarin teşhis ve tedavisinde kullanilan bilimsel ve teknolojik yöntemler nelerdir?
-
Proteinler - Protein Nedir - Protein çeşitleri - Proteinin yapısı
-
Glikoproteinlerin Yapısı ve Fonksiyonları
-
Kimyasal Bağlar
-
Karsinojenezis Mekanizması
-
PROTEİN SAFLAŞTIRMADA ÇÖKTÜRME YÖNTEMİ
-
Moleküler floresans spektroskopisi
-
RAPD-PCR protokolü
-
TRANSLASYON