KARACİĞERİN HİSTOLOJİK YAPISI
Yumuşak kıvamlı olan karaciğer vücutta bulunan en ağır bezdir. Ağırlığı 1,5 kg veya daha fazla olabilen karaciğer üst abdomende, diaframın altında yerleşmiştir. Taze iken koyu kırmızı veya kırmızımsı kahverengidir; bu renkten başlıca karaciğere olan zengin kan akımı sorumludur. Karaciğer kanını çölyak (celiac) arterden köken alan arterlerden ve portal ven yolu ile intestinal yollardan alır. Venöz boşaltım inferior vena kavaya olduğundan karaciğer intestinal yolların venöz boşaltımı boyunca yer almıştır. Lipid dışında intestinal yollar tarafından absorbe edilen bütün maddeler karaciğere gider. Lipidin çoğunluğu lenfatik sistem tarafından taşınır. Portal kan sindirilmiş ve absorbe edilmiş maddeler yanında çeşitli toksik maddeleri de karaciğere taşır. Toksik maddeler ya karaciğer içerisinde detoksifiye edilir ya da karaciğer tarafından atılır. Safra bir duktus sistemi aracılığı ile duodenuma boşaltılır. Kısmen bir salgı olan safra, safra tuzlarını da içerir. Safra tuzları sindirim için oldukça önemlidir. Safra kısmen de bir ekskresyondur, feçesle altılacak olan artık ve hatta zararlı maddeleri içerir. İnferior yüzeyde bir transvers yarık şeklinde bulunan porta hepatis bölgesinde portal ven ve hepatik arter karaciğere girer, hepatik duktus da (safra duktusu) buradan karaciğeri terkeder. Porta hepatis dışında, karaciğer Glisson kapsülü adındaki fibröz bağ dokusundan oluşmuş bir kapsül ile örtülüdür. Kapsülden köken alan ince, bağ dokusu duvarları (septumlar) porta hepatiste karaciğere giderek organı lob ve lobüllere ayırır. Domuz gibi bazı hayvanlarda karaciğer bağ dokusu insanlardakinden çok daha fazladır. Kapsül, yüzeyinin büyük bir kısmında periton ile örtülüdür. Karaciğer diafram ve posterior abdominal duvarın visserası ile direkt teması olan bir bölgeye, “çıplak bölge” (bare area) sahiptir.
Genel Histolojik Yapı
Karaciğerin yapısal organizasyonuna bakıldığında; parankima, bağ doku stroması, sinüzoidal kapillerler (sinüzoidler) ve perisinüzoidal boşluklardan (Disse aralıkları) oluştuğu görülmektedir. Düşük büyütme ile incelenen bir kesitte, karaciğerin parankimasının, hepatosit adı verilen epitelyal, parankimal hücrelerden meydana gelmiş olduğu görülür. Hücreler anostomoz ve dallanma gösteren plakalar şeklinde düzenlenmiştir. Bu plakalar da üç boyutlu bir örgü ağı oluştururlar. Bireylerde altı yaşa kadar, karaciğer hücreleri iki hücre kalınlığındaki plakalar şeklinde düzenlenmişlerdir. Yetişkinlerde ise, genellikle bir hücre kalınlığında olan plakaların aralarında sinüzoidal kan boşlukları yer almaktadır. Bu yönden, karaciğer bir endokrin bez yapısına sahiptir. Karaciğerin fibröz kapsülü ile devam eden bağ dokusu stroması içerisinde kan damarları, sinirler, lenfatik damarlar ve safra duktusları yer almaktadır. Sinüzoidal kapillerler, hepatosit plakaları arasındaki vasküler kanallardır. Perisinüzoidal boşluklar ise, sinüzoidleri döşeyen epitel ve hepatositler arasında bulunan boşluklardır.
Karaciğerde, portal bölgeler (portal kanallar) olarak adlandırılan bölgeler bulunur, her biri portal triad olarak adlandırılan portal ven dalı, hepatik arter, safra duktusu üçlüsünü ve sıklıkla lenfatik damarları içerir, bunlar az miktarda bağ dokusu içerisinde uzanırlar. Portal bölgeler, karaciğer dokusu lobüllerinin sınırlarını çizecek şekilde düzenlenmiştir. Klasik veya hepatik lobül adını alan böyle bir lobül; periferinde pek çok portal kanala ve merkezinde bir sentral (merkezi) vene sahiptir. Merkezi ven inferior vena kavanın oluşmasına katkıda bulunur. Merkezi venden parankimal hücreler radyal plakalar şeklinde, bir araba tekerleğinin direkleri gibi, perifere doğru uzanır. Bu şekildeki yapısal ünit binlerce defa tekrarlanır. Lobüllerin periferinde yer alan afferent damarlar kan akımının, karaciğer hücre plakaları arasındaki sinuzoidal kanallar aracılığı ile periferden merkeze doğru olduğunu gösterir. Diğer taraftan, safra salgılanması karaciğer hücrelerinden periferde bulunan küçük safra duktuslarına doğrudur. Bir kesitin yüksek büyütmede daha dikkatli incelenmesinde her bir karaciğer hücre plakası ya da sütununun bir veya iki karaciğer hücre dizisinden meydana gelmiş olduğu görülür. Bu hücre sütunları ya da plaka hücrelerinin aralarında safra kanalikülleri denen ince kanallar yer alır. Bu kanallar lobül içerisinde periferal olarak safra duktusuna açılırlar. Safra kanalikülleri basitçe komşu karaciğer hücreleri arasındaki boşluklar olup başka bir epitele sahip değillerdir. Karaciğer plakaları arasındaki sinusoidal boşluklar ise retiküloendotelyal hücreler tarafından döşenmiştir. Bu hücreler ince retiküler lif örgüleri içerisinde yer alırlar. Dolayısıyla bir karaciğer lobülü içerisindeki hücreler ya parankimal (hepatik) hücreler, ya sinusoidlerin duvarı ile ilişkili hücreler ya da sinusoidlerin lümeninde bulunan kan hücreleridir.
Karaciğer Lobülasyonu
Önceden tarif edilmiş olan klasik (hepatik lobül) yaklaşık 1-2 mm ölçüye sahip bir poligonal prizmadır. Enine kesitte merkezinde sentral ven, köşelerinde portal kanallar bulunan heksagonal görünümdedir. Anastomoz yapan bir hücre kalınlığındaki hepatosit plakalarını, yine birbirleri ile anastomoz yapan sinüzoidler ayırmaktadır ve bu sinüzoidler, hepatositleri, portal ve arteriyel kan karışımı ile perfüze ederler. İnsanlarda hepatik lobüllerin kesin sınırlarını ayırt etmek oldukça güçtür fakat domuz gibi bazı memelilerde bağ dokusu ile belirgin sınırlanma görülmektedir. İnsanlarda heksagonun 6 köşesinin her birinde ender olarak birer portal kanal bulunur, bazılarında portal kanal olmayabilir. Böylece bir lobülün bir ekzokrin bez lobülüne örnek olamayacağı açıktır; ekzokrin bez lobülü bir doku topluluğu olup salgılarını bir duktusa gönderir veya bir ekzokrin bez lobülü fibröz doku ile sınırlandırılmıştır. Gene de klasik karaciğer lobülü bazı fonksiyonel özelliklere sahiptir. Klasik karaciğer lobülü, yapısal bir ünit olup, kan portal triadlardaki kan damarlarından lobuler (merkezi) vene gider. Klasik hepatik lobulün morfolojik tanımı lobülün kan akımına göre yapılır. Şurası açıktır ki bir lobulün portal ven ve hepatik artere yakın olan periferal kısımları gıda maddelerini ve oksijeni daha kolay temin edecektir. Merkezi kısımlardaki hücreler ise daha az alacaklardır.
Karaciğerde fonksiyonel ünitleri saptamak için diğer kriterler kullanılır. Portal lobül; birbirlerine komşu üç klasik lobulün birer kısımlarını içerir. Böyle bir ünit enine kesitte üçgen şeklinde görülür. Bu üçgenin her bir köşesinde birer merkezi ven, merkezinde bir portal triad bulunur. Safra akışını simgeleyen lobüldür ve safrayı portal bölgedeki safra duktusuna drene eden dokudan meydana gelmiştir. Patolojik olarak karaciğer tahribatı genellikle kan akımına bağlıdır ve bu temel üzerinde karaciğerin daha küçük bir üniti tanımlanmaktadır. Bu karaciğer asinusu ya da fonksiyonel ünittir. Karaciğer asinusu, kanlanma, metabolik aktivite ve karaciğer patolojisi arasındaki ilişkiyi en iyi tanımlayan yapısal ünittir. Prizmatik dörtgen şeklindeki fonksiyonel ünitin karşıt iki köşesi merkezi vene ve diğer karşıt iki köşesi de portal bölgelere sahiptir. Az önce açıklandığı gibi klasik lobülün her bir köşesinde birer portal kanal görmek zordur. Böyle yerler kanını komşu bölgelerden gelen dallar ile temin eder. Bu dallar ana damarı dikey şekilde terkederek komşu klasik lobüller arasındaki sınır boyunca seyreder. Elmas şekilli böyle bir bölge karşıt iki köşede birer merkezi vene sahiptir ve aralarında portal kanal dalları transvers olarak seyreder. Hepatik asinusta dağıtıcı venlere olan yakınlığına göre hücreler zonlara (bölgelere) ayrılır. I. zondaki hücreler, damarlara en yakın olan ve kan akımı değişikliklerinden en çok etkilenen hücrelerdir. II. zondaki hücreler bunlara göre daha az etkilenirler. III. zondaki hücreler ise, I. ve II. zonlardaki hücreler tarafından değiştirilmiş kan ile karşılaşacaklardır. Bu düzenleme toksik ajanlar veya hastalıklar karşısında hepatositlerin farklı derecelerde hasar görmelerini açıklayabilir. Dolayısıyla I. zondaki hücreler oksijen, besinler ve toksini sinüzoidal kandan ilk alanlar ve safra kanalı tıkanmasından sonra ilk morfolojik değişiklik gösterenlerdir. Bu hücreler, aynı zamanda, dolaşım bozulduğunda en son ölen ve ilk rejenere olanlardır. III. zondaki hücreler ise, azalan kanlanmada iskemik nekrozu (sentrilobüler nekroz); ayrıca yağ birikimini de ilk gösterenlerdir. Toksik maddelere ve safra tıkanmasına tepkiyi son gösteren de yine bu zondaki hücrelerdir. I. ve III. zonlar arasında enzim aktivitesi, sitoplazmik organellerin sayısı ve boyutu ve de sitoplazmik glikojen depolarının boyutu değişimleri de görülmektedir.
Parenkim (Hepatik Hücreler)
Parenkimal ya da hepatik hücreler, dallanma ve anastomoz gösteren bir seri gözenekli plakalar ya da laminalar şeklinde düzenlenmiştir. Bu laminalar bir sünger ağı ya da labirentler oluşturacak şekilde biraraya gelirler ve aralarında sinusoidal boşluklar bulunur. Bu plakalar klasik lobülün periferinden merkezde bulunan merkezi vene (sentral ven) radyal olarak uzanırlar. Anostomoz ve dallanma yerleri dışında plakalar genellikle bir hücre kalınlığındadır. Bir plaka içerisinde yer alan herhangi bir hücre diğer pek çok hücreler ile sınırlanmıştır. Portal bölgeler etrafında karaciğer hücreleri bir hücre kalınlığında yapraklar şeklinde düzenlenmiştir. Periportal bağ dokusuna yaslanmış olan bu yapraklar “sınırlayıcı plaka” olarak adlandırılır. Sınırlayıcı plaka, merkezdeki hepatik hücrelerden daha küçük hücreler tarafından meydana getirilmiştir ve kan damarları (hepatik arter dalları ve portal ven) ile safra duktusu dalları tarafından perfore edilmiştir.
Hepatik hücreler genellikle 20-35 mikron genişlediğinde, belirgin membrana sahip, 6 veya daha fazla yüzeyli poligonal hücrelerdir. Karaciğerdeki hücre popülasyonunun yaklaşık % 80’ini yaparlar. Yüzeyler ya sıkıca komşu karaciğer hücre yüzeyine yapışmıştır ve sinusoidal boşluklar ile ilişkilidir ya da komşu hücrelerden kısmen ayrılarak safra kanaliküllerini meydana getirir. Düzgün yüzeyli olan çekirdek sferikal veya ovoiddir, büyüklükleri hücreden hücreye oldukça farklılıklar gösterir, bu farklılıklar poliploidi durumu ile ilgilidir. Ender olarak iki çekirdeğe sahip hücreler görülebilir. Çekirdekler veziküler tip olup dağınık kromatin granülleri içerir. Çekirdekçik tek veya daha fazladır. Karaciğerdeki diğer hücrelerin çekirdeklerinden daha açık boyanır. Yetişkin karaciğer hücrelerinde mitozis ender olarak görülür, fakat tahribattan sonra tamir esnasında pek çok mitotik figürler görülebilmektedir.
Özellikle glikojen ve yağ depolanması yönünden olmak üzere fonksiyonel aktiviteye bağlı olarak hepatik hücrelerin sitoplazması oldukça değişiklikler gösterir. Bütün bu maddeler rutin kesit hazırlanması sırasında genellikle hücreden uzaklaşırlar, kesitlerde düzensiz sınırlı boşluklar (glikojen partikülleri) ve sferikal vakuoller (yağ damlacıkları) şeklinde kendilerini belli ederler. Sitoplazmayı hafif bazofilik yapacak derecede bütün hücrelerde bazofil materyaller bulunur. Ancak uzun bir açlıktan sonra bazofilik ribonükleoproteinlerde bir azalma olur ve sitoplazmik eozinofili artar. Bu durum çok miktarda mitokondriyonların ve küçük çapta agranüler endoplazmik retikülümün varlığından kaynaklanmaktadır. Mitokondriyonlar küçüktür, bütün sitoplazmada oldukça yaygındır. Golgi apparatus genellikle ya çekirdek yakınında ya da bir safra kanalikülüne komşu periferal olarak görülebilmektedir.
Her ne kadar bütün parankimal hücreler benzer yapılar gösterirlerse de, değişik bölgelerde ve beslenme ile ilgili olarak değişik zamanlarda bu hücrelerde belirgin farklılıklar görülür. Bu farklılıklar kan akımına bağlıdır. Lobüldeki periferal hücreler çok iyi kan akımına sahiptir, fakat merkezi vene yakın olan hücrelere giden kan miktarı daha sınırlıdır. Yemeklerden sonra glikojen ilk olarak periferal bölgede depolanır. Yalnızca oldukça ağır karbonhidratlı yemeklerden sonra merkezi hücreler glikojen depolanmasına dair bazı işaretler gösterebilirler. Aynı şekilde, düşen kan şekeri seviyesini yükseltmek üzere glikojen kana geçtiğinde, glikojen ilk önce merkezi hücreler tarafından serbest bırakılır. Belirli bazı durumlarda yağ da parankimal hücreler tarafından depo edilir ve bu depolanma daima, önce lobullerin merkezi venlerine komşu hücrelerde görülür. Bir lobulde hücreler arasındaki bu farklılıklar inklüzyonlar için geçerli değildir. Mitokondriyonlarda ise glikojen depolanması ile ilgili olmak üzere belirgin farklılıklar görülmektedir. Periferal hücrelerde mitokondriyonlar küçük ve sferikal iken merkezi hücrelerde daha ince ve uzundur.
İnce Yapı
Her ne kadar bazen iki çekirdekli parankimal hücre görülebilirse de hepatik parankimal hücrelerin çekirdekleri başka özel durumlar göstermez. İki çekirdekli hücreler mitoz yolu ile tek çekirdekli hücrelerden köken alırlar. Yaşla birlikte hücre hacmi ve poliploidi insidansında artış görülür. Hepatositler arasında sıklıkla geçit bağlantıları bulunur. Sitoplazması hem granüler ve hem agranüler endoplazmik retikülüme sahiptir, bu iki tipin birbirleri ile devam ettikleri bölgeleri görebiliriz. Granüler endoplazmik retikülüm genellikle 3 ile 15 paralel sisternalar şeklindedirler. Retikulum membranlarına yapışmış ribozomların yanı sıra, grup halinde serbest ribozomlar veya polizomlar da görülmektedir (proteinin sentez edildiği bölgeler), Agranüler endoplazmik retikulum (SER) dallanma ve anastomoz gösteren tübüllerden oluşmuş gözenekli bir ağ şeklindedir. SER 30-40 m çapında, düşük densiteli serum lipoproteinlerinden oluşmuş globüller içerebilir. SER, kolesterol ve lipoproteinlerin lipid kısımlarını sentezlemede görevli enzimler yanında, toksinlerin ve ilaçların yıkımı ve konjugasyonunda gerekli enzimleri de içermektedir. İlaç, toksinler ve metabolik uyaranların artması durumunda, SER, hepatositte çok fazla miktarda görülebilir. SER, alkol, ilaçlar (örneğin fenobarbital, anabolik steroidler ve progesteron) ve bazı kemoterapötik ajanlara maruz kaldığında hipertrofiye uğramaktadır. Granüler endoplazmik retikülüm plazma lipoproteinlerinin protein kısmını sentezlerken, agranüler endoplazmik retikülüm trigliseridleri ve kolesterol sentezler. Plazma lipoproteinleri ve plazma proteinleri (albumin, alfa ve beta globulinler, protrombin) birlikte Golgi kompleksine geçerler ve burada salgı granülleri halinde paketlenirler. Golgi apparatus genellikle multipledir, çekirdek ve safra kanalikülleri yakınında yerleşim gösterir. Düzleşmiş ve sıkıca biraraya gelmiş lamellerden oluşmuştur. Lamellerin uç kısımları şişkin olabilir, bu kısımlarda 30-80 nm çapında dens granüller bulunur. Mitokondriyonlar oldukça fazladır. Safra kanalikülleri ve Golgi kompleksi yakınında membran ile örtülü dens peribiliar cisimcikler bulunur. Yaklaşık 0,2-0,5 mikron çapa sahip olan bu cisimcikler asit hidrolazları içerirler. Peribiliar cisimcikler lizozomal tabiatta olup hidrolitik enzimler içerirler. Mikrocisimcik ya da peroksizom adındaki cisimcikler de aynı bölgede bulunurlar. Bunlar sferikal şekilli 0,2-0,8 mikron çapında, membranla çevrili cisimciklerdir. İnsan hariç çoğu türlerde uricase ve yağ asitlerinin oksidasyonu ile ilgili enzimler içeren kristallin yapılar içerirler. Mikrocisimciklerin glukoneogeneziste ve kolesterolün yıkımında rol oynadığına inanılır. Aynı zamanda hücrelerin aşırı hidrojen peroksidaz yapımından etkilemesini önler. Peroksizomlar, oksijen kullanımının majör bölgelerinden biridir. Oldukça fazla miktarda içerdiği oksidaz enzimi ile toksik hidrojen peroksit (H2O2) üretir. Yine peroksizom içerisinde bulunan katalaz, hidrojen peroksiti oksijen ve suya parçalar eder. Bu reaksiyonlar karaciğerde gerçekleşen bir çok detoksifikasyon olayında gereklidir. Peroksizom aynı zamanda yağ asitlerinin β-oksidasyon ile yıkılmasında da görevlidir. Karaciğer hücrelerinde değişik görünümde lizozomlar da bulunur ve bunlar lipofuksin içerebilirler. Bu organeller ferritin benzeri maddeler de içerebilirler. Bu maddeler demir depo hastalıklarında büyük miktarlarda depolanabilir. Çok sayıdaki mitokondriyonlar genellikle filamentöz şekildedir. Glikojen partikülleri agranüler endoplazmik retikulum ile yakından ilişkilidir. Bu granüller sitoplazmada genellikle yaklaşık 30 nm çapında tek ünitler (Beta partikülleri) ve 90-100 nm çapında gruplar ya da rozetler şeklinde (Alfa partikülleri) bulunurlar. Agranüler endoplazmik retikülümün sisternal membranlarında glukoz 6-fosfataz enzimi yerleşmiştir. Bu enzim glukoz-6- fosfatı serbest glukoza çevirir. Lipid, değişik hacimlerde, sferikal şekilli, osmiofilik damlacıklar olarak bulunur. Yağ metabolizması ve seks hormonlarının metabolizması gibi diğer önemli fonksiyonlar da agranüler endoplazmik retikülüm ile ilişkilidir.
Hepatik hücre plazma membranı yaklaşık 7,5 nm kalınlığında ve tipik ünit membran yapısındadır, fakat bazı bölgelerde özellikler gösterir. Sinuzoidal kan boşluğuna komşu yüzeyde, hepatik hücreler vasküler kanal duvarından dar bir perisinuzoidal boşluk (Disse aralığı) ile ayrılmıştır. Bu yüzeyde hepatik hücre plazma membranı düzensiz şekil ve büyüklükte, bazen dallanma gösteren, oldukça uzun, çok sayıda mikrovilluslar ile örtülmüştür. Perisinuzoidal boşluklarda, bağ dokusu liflerinin bulunduğu bazı bölgelerde mikrovilluslar yoktur. Mikrovillusların altındaki sitoplazmada vakuoller ve vesiküller görülürler. Birbirine komşu hepatik hücre plazma membranı düzensizdir ve sitoplazmada membrana komşu mikropinositotik vesiküller bulunur. Perisinusoidal boşluklara yakın yerlerde dezmozomlar görülür. Safra kutbu denen yerde iki komşu membran safra kanalikülünü (hücrelerarası kanal) oluşturmak üzere birbirlerinden ayrılır. Bu kanalikül lümenine doğru mikrovilluslar uzanır ve kanalikülü oluşturan hepatositler dezmozomlar ile kuvvetlendirilmiştir.
Safra Kanalikülü
Safra kanalikülleri komşu hepatik hücreler arasında küçük boşluklar olarak rutin Hematoksilen-Eozin preparatlarında ender olarak görülürler, fakat alkalin fosfataz için Gomori reaksiyonu veya gümüşleme gibi özel boyama metodları ile daha iyi demonstre edilirler. Safra kanalikülleri karaciğer hücreleri arasında üç boyutlu bir ağ oluştururlar. Kanalikül duvarlarını komşu parankimal hücreler oluşturur. Bir lobulün periferinde yer alan safra kanalikülü ile safra duktusu arasındaki kavşak kolaylıkla gözlenemez. Kavşaklar bir ara yapı olarak görülebilmektedir ve Hering kanalı ya da duktulisi adını alır. Bir lobulün periferinde, safra kanalikülünün duvarını oluşturan parankimal hücreler yerlerini aşamalı olarak daha küçük, daha soluk boyanan hücrelere bırakırlar. Bu hücrelerin çekirdekleri koyu renktedir, organelleri de zayıf şekilde gelişmiştir. Duktuli hücreleri adındaki bu hücrelerin altında belirgin bir bazal lamina bulunur. Böyle bir duktulinin lümeni sonunda portal bölgedeki safra duktusu lümeni ile birleşir Safra duktusu kübik veya prizmatik epitel ile döşelidir ve iyi gelişmiş bir bağ dokusu kılıfı ile çevrilidir. Bu duktuslar porta hepatiste sağ ve sol hepatik duktusları oluşturmak üzere birleşir ve sonunda karaciğerin porta hepatis bölgesinden ayrılarak ana safra duktusunu oluşturur.
Lobül İçerisindeki Kan Kanalları
Bu kan kanalları; sinüzoidal boşluklar, merkezi venler ve portal kanallardan meydana gelmiştir.
1- Sinuzoidal Boşluklar: Daha önceden de açıklandığı gibi kan, karaciğer lobulüne sinuzoidler tarafından taşınır. Sinuzoidler hepatik hücre plakaları arasında oldukça yaygın süngerimsi bir ağ oluştururlar. Kan, lobulün periferinde hepatik arter ve portal venin interlobüler dallarından sinuzoidal ağ gözeneklerine girer ve radyal şekilde sinuzoidal boşlukları takip ederek merkezi ven yolu ile lobulü terk eder.
Sinuzoidal boşluklar kapillerlerden farklıdır; sinuzoidal boşluklar daha büyük çapa sahiptir (9-12 mikron) ve bunları döşeyen hücreler tipik endotel değildir. Sinuzoidlerin etrafındaki bazal lamina tam değildir. Yetişkin karaciğer sinuzoidal boşluklarını ara şekilleri ile birlikte iki esas tip hücre döşer:
a- Endotelyal Tip Hücre: Bu hücreler küçük, ince-uzun, koyu boyanan bir çekirdeğe ve oldukça incelmiş bir sitoplazmaya sahiptir. Organeller az ve küçüktür fakat çok sayıda mikropinositotik veziküller bulunmaktadır. Sinüzoidlerin endotelyal döşesinin devamlı olmadığı görülür. Komşu hücreler arasında geçitler (0.5 mikron çapta) ve incelmiş sitoplazmada pencerelenmeler (fenestrasyon) bulunur. Gruplar halindeki pencerelenmeler elek görünümündeki alanları oluşturur. Pencereler, tip II kapillerlerin endotelinde bulunanlardan daha geniştir ( yaklaşık 100 nm çapında) ve bir diafram ile kapalı değildir.
b- Fagositik Kupffer Hücreleri: Bu hücreler daha büyük ve daha soluk bir çekirdeğe ve daha belirgin bir sitoplazmaya sahiptirler. Sitoplazmik uzantıları sinüzoidal boşluk içerisinde uzanabilir ve hatta katedebilir. Hücreler endotelyal hücrelere komşu olarak bulunurlar fakat aralarında bağlantı kompleksleri bulunmaz. Diğer makrofajlar gibi kemik iliğinden köken alırlar. Aktif bir şekilde fagositik olan Kupffer hücreleri pigment granüllerine, dejenere eritrositlere ve demir içeren granüllere sahip olabilirler. Fagosite edilmiş bu materyallerden dolayı Kupffer hücreleri tripan mavisi gibi vital boyaların intravital enjeksiyonu ile görülebilirler.
Her ne kadar bütün sinuzoid döşeyici hücreler fagositik değillerse de bütün bu hücreler muhtemelen fagositik hale geçebilirler ve Kupffer’in yıldız şekilli hücreleri gerektiğinde daha primitif, endotelyal hücrelerin differansiyasyonu ile sayıca artarlar.
Sinüzoidlerin bir merkezi vene veya daha geniş sublobular hepatik ven dalına bağlandıkları bölgede lobüller boyunca kan akımını kontrol eden, kontraktil sfinkterik bir mekanizmanın olduğuna dair bazı deliller vardır.
Sinüzoidlerin epitelinin devamsız olup olmadığı konusu tartışmalıdır. Sinüzoidal epitelin devamsızlığı değişik teknikler kullanılarak elektron mikroskobunda gösterilmiştir. Küçük çaplı partiküler materyalin portal ven içerisine enjeksiyonunu takiben, hızla perisinusoidal boşluğa geçtiği görülmüştür. Daha önce de belirtildiği gibi sinüzoidleri çevreleyen bazal lamina kesintili olduğundan sinüzoidler ve perisinusoidal boşluk arasında morfolojik bariyer bulunmaz. Karaciğer hücrelerinin yüzeyinde, plazmanın direkt geçit yerleri bulunmaktadır. Bunlar karaciğer ve kan arasındaki aktif metabolik değişim için büyük fonksiyonel öneme sahip yapısal değişikliklerdir. Perisinüzoidal boşluklar endotelle döşeli olmadıkları için gerçek lenf kanalları değildir. Bir miktar retiküler ve kollajen lifler içeren ve içerisinde sıvının serbest olarak dolaşabildiği interstisyel boşluklar olarak kabul edilirler. Perisinüzoidal boşluklar muhtemelen lenf üretiminde önemli bir rol oynarlar.
Perisinüzoidal boşluklarda ayrıca bir 3.hücre tipi, mezenşimal hücreler de bulunur. Bu hücreler “yağ depolayıcı hücreler”, “lipositler” ya da “Ito hücreleri” olarak da adlandırılırlar. Hepatik stellat hücreler olarak da adlandırılan bu hücreler vitamin A’yı retinil esterleri şeklinde lipid damlacıklarında depolarlar. Retinol-bağlayıcı proteine (RBP) bağlı olarak retinol şeklinde (alkol formu) salınırlar. Daha sonra, karaciğerden retinaya taşınır; burada stereoizomeri olan 11-cis retinal, opsin proteinine bağlanarak rodopsin oluşturur. Rodopsin, retinanın rod ve konilerdeki görme pigmentleridir. Bu hücreler, patolojik durumlarda miyofibroblastlara dönüşerek kollajen sentez etmektedirler. Yetişkinlerde de kronik anemi durumunda, perisinüzoidal boşluklarda kan yapımından sorumlu hemapoietik hücreler tekrar ortaya çıkabilirler.
2- Merkezi Venler: Lobullerde merkezi yerleşmişlerdir ve hepatik venlerin en küçük bileşenleridir. Kendilerinden daha geniş olan sublobuler venlere açılırlar.
Sublobüler venler de birleşerek toplayıcı venleri oluşturular. Toplayıcı venler ise hepatik venlerin oluşmasına katkıda bulunurlar. Hepatik venler direkt olarak inferior vena kava’ya açılırlar. Sinuzoidler normalde merkezi venlere açılmakla beraber bazıları muhtemelen direkt olarak sublobuler venlere drene olmaktadır.
3- Portal Kanallar (Portal Bölgeler): Portal kanallar az bir miktar fibröz bağ dokusu ile çevrilmiştir ve içerisinde “portal triad” bulunur. Portal triad; hepatik arter, portal ven ve safra duktusu tarafından meydana getirilmiştir, genellikle bir lenfatik damar da bu oluşuma katılmaktadır. Portal triadı oluşturan yapılar içerisinde en geniş olanı en ince duvara sahiptir ve bu da genellikle portal ven dalıdır. En dar olanı ise hepatik arterin bir dalı olan arter veya arterioldür; safra duktusunun çapı bu ikisinin arasıdır ve safra duktusu lümenini döşeyen kübik epitelyal hücrelerden dolayı kolaylıkla tanınır. Lenfatik damarlar endotel ile döşeli yarığa benzer boşluklar şeklinde görülür. Portal kanalın bütün oluşumları hiluma yakın yerlerde hacimce genişler ve daha kuvvetli fibröz bağ dokusu ile çevrilir. Daha geniş safra duktusları prizmatik epitel ile döşelidir.
Dar portal bölgelerde, portal ven daha küçük venüllere ayrılır; bunlardan ayrılan yan dallar lobuller arasında uzanır. Yan dallardan ayrılan daha ince dallar hepatik hücrelerin “sınırlayıcı plakasını” deler ve direkt olarak sinuzoidlere açılırlar. Hepatik arterin terminal dallanması da aynı şekilde olmakla beraber bazılarının bir sinusoide açılmadan önce bir lobül içerisinde derinlere kadar ilerledikleri ileri sürülmektedir. Aynı zamanda hepatik arter ve portal ven terminal dalları arasında direkt bağlantılar olduğu da söylenmektedir, fakat bunlar muhtemelen sayıca azdır ve interlobüler damarlar ve perilobüler damarların (terminal portal venül ve terminal hepatik arteriol) bağlanmasında gereklidirler.
Karaciğerin porta hepatiste geniş damarlar aracılığı ile lenfatik drenajı oldukça iyi gelişmiştir. İnce lenfatik kanallar dar portal bölgelerde bağ dokusu içerisinde kör bir şekilde başlar ve perisinuzoidal boşluklar ile direkt bağlantıları gösterilmemiştir. Yine de bu boşluklardaki sıvı bağ dokusunun interstisyel boşlukların Mall boşluğu aracılığı ile geçer. Mall boşluğu (periportal boşluk), portal bağ dokusu ve sınırlayıcı plaka arasında bulunur. Dolayısıyla indirekt olarak lenfatik kapillerlere geçmektedir. Perisinuzoidal boşluklar içerisinde sıvı akımı yönü muhtemelen lobulün periferine doğrudur, fakat bu oldukça yavaş olmalıdır ve belki de sinuzoidal boşluklar içerisindeki kan basıncının farklı olmasına bağlı olarak aralıklıdır.
Otonomik sinir sistemine ait birkaç ince miyelinsiz sinir lifi portal kanallara yandaşlık eder. Sempatetik (postganlionik) lifler çölyak gangliondan gelir. Her ikisi de portal triad içerisindeki arteryel kas yapılarını inerve eder. Ayrıca parasempatetik lifler karaciğer lobülüne girerek karaciğer hücreleri ve sinuzoidlerin yakınında pleksuslar oluştururlar.
Stroma
Büyük bir organ olan karaciğerin bağ dokusu çok azdır. Çoğu yerde peritonun mesoteli ile örtülü olan karaciğerin nisbeten dens fibröz bağ dokusu (Glisson kapsülü) kapsülü ile sarılıdır. Bu kapsül porta hepatiste portal kanal etrafındaki bağ dokusu ile devam eder. Bundan dolayı bütün organ bir fibröz bağ dokusu iskeletine sahiptir. İskelet nisbeten az sayıda hücrelerle birlikte kollajen liflerden meydana gelmiştir, az sayıda olan hücrelerin çoğunluğu fibroblastlardır. Lobül içerisinde, sinuzoidler etrafında ve perisinuzoidal boşluklar içerisinde retiküler ve kollajenöz liflerden oluşan ince gözenekli bir ağ bulunur. Retiküler ağ sadece karaciğer parankimasını desteklemekle kalmaz aynı zamanda sinüzoidlerin açık kalmasına da yardım eder. Bu ince, gözenekli ağ lobulün periferinde, portal kanalı oluşturan bileşenlerin terminal dallarının etrafını çeviren bağ dokusu ile devam eder. Bu destekleyici bağ dokusunun miktarındaki aşırı artış hepatik fibrozis gibi kronik karaciğer hastalıklarının habercisidir. Eğer bu durum sürerse artan bağ dokusu fonksiyonel hepatositlerin yerini alır.
Regenerasyon
Hepatositler, sindirim sistemi hücreleri arasında uzun ömürlü hücreler sınıfındadır. Ömürleri yaklaşık olarak 5 aydır. Bununla birlikte, tahribattan sonra karaciğer oldukça ilgi çekici regenerasyon gösterir. Tamirat olayının düzenlenmesi tahribatın yapısına bağlıdır, fakat geri kalan hepatik hücreler hem hipertrofi ve hem de hiperplazi yeteneğine sahiptir. Safra duktusları da aktif şekilde prolifere olabilir ve yeni hepatik hücrelerin bu kaynaktan oluşma olasılığı da vardır. Karaciğerde hücreler muhtemelen kimyasal bir Messenger sentezlerler. Chalone olarak adlandırılan bu kimyasal Messenger negatif feedback mekanizması ile mitotik aktiviteyi düzenler, böylece doku kaybı doku rejenerasyonu ile dengelenir. Karaciğer dokusu çıkarıldığında veya hasar gördüğünde chalone miktarı azalır, böylece mitotik aktivitede önemli bir artış olur. Rejenerasyon işlemi tamamlandığında chalone miktarı artar ve normal değerine geri döner.
Karaciğer Fonksiyonları
Karaciğer hayat için esasidir ve yerleşiminden dolayı absorbe edilmiş toksik maddelerden etkilenebilir. Karaciğer pek çok fonksiyonlara sahiptir:
1. Karaciğer hücresel olaylarda gerekli besin desteğinin devamlılığı açısından karbonhidrat metabolizmasında önemli görevlere sahiptir ve kan glukoz seviyesinin dengede tutulabilmesi için önemlidir. Parankimal hücreler gastrointestinal yoldan absorbe edilen glukozu glukoz-6-fosfata fosforiller. Enerji ihtiyacı durumuna göre, glukoz-6-fosfat ya karaciğerde glikojen halinde depolanır ya da glikolitik yolaklarda kullanılır. Depo edilmiş glikojen partikülleri genellikle agranüler endoplazmik retikülüm (SER) yakınında görülür. SER karaciğer hücresinin sitoplazması boyunca diffüz olarak dağılmıştır ve glikoz-6-fosfataz enzimini içerir. Bu enzim glukoz-6-fosfatı serbest glikoza çevirir. Açlıkta, glikojen glikojenolizis ile parçalanır ve glukoz kana verilir.
2. Karaciğer lipid metabolizmasında da oldukça önemlidir. Yağ kanda lipoprotein şeklinde taşınır. Bu lipoprotein karaciğerde yapılmaktadır. Protein kısmı granüler endoplazmik retikülümde yapılırken, lipid kısmı iyi gelişmiş agranüler endoplazmik retikülümde sentezlenir. Bu lipoproteinler plazma proteinleri ile birlikte Golgi kompleksinde paketlenen salgı veziküllerinde taşınır. Bu salgı vezikülleri sinüzoidlere boşaltılır.
Plazma kaynaklı yağ asitleri, enerji elde etmek üzere hepatositlerde β-oksidasyon ile harcanır. Karaciğer, aynı zamanda, diğer organlar için yakıt olarak kullanılan keton cisimlerini de üretmektedir.
3. Karaciğer Vit A, Vit B ve mast hücrelerince sentez edilen heparini depo eder. Vitamin A (retinol), görmede önemli bir proteindir. Vitamin A, retinalin prekürsörüdür ve retinal de gözde rodopsinin sentezinde gereklidir. Karaciğer, dolaşımdaki vitamin A’nın alınması, depolanması ve kandaki seviyesinin devamlılığının sağlanmasında oldukça önemlidir. Kanda vitamin A seviyesi azaldığında, karaciğer, hepatik stellat hücrelerindeki depolarını mobilize etmektedir. Retinol de retinol-bağlayıcı proteine bağlanmış olarak dolaşıma salınır.
4. Safra sistemine safra tuzlarını, kana da fibrinojen ve plazma albuminlerini salgılar. Yetişkin insan karaciğeri, günde yaklaşık 1 litre safra salgılamaktadır. Safranın iki önemli görevi vardır; yağın absorbsiyonunda gereklidir ve karaciğer tarafından kolesterol, bilirubin, demir ve bakırın atılmasında kullanılmaktadır. Safranın çoğu içeriği, portal dolaşım yoluyla geri dönüştürülür. Safranın içeriği olan safra tuzlarının %90’ı bağırsaklar tarafından reabsorbe edilir ve portal dolaşım ile tekrar karaciğere taşınır. Hepatositler tarafından reabsorbe edilip tekrar salgılanır. Bu sırada eksilen safra tuzlarını da yine hepatositler üretmektedir. Ayrıca kolesterol, lecithin fosfolipidi, çoğu elektrolitler ve su da safra ile bağırsaklara iletilmekle beraber reabsorbe ve resirküle edilir. Aşağıda bahsedilen, hemoglobinin parçalanma ürünü olan bilirubin glukuronid resirküle edilmez, feçesle atılır.
5. Kolesterolü sentez eder, tahrip olmuş eritrositlerdeki hemoglobinin parçalanması ile oluşan safra pigmentlerini atar, üreyi oluşturur (üre bir protein metabolizması ürünüdür).
6. Kanda bulunan çeşitli toksik materyali detoksifiye eder, karaciğerde bulunan Kupffer hücreleri yabancı ve zararlı maddeleri fagosite eder, fötüs ve yeni doğanda hemopoietik organ olarak görev yapar. Detoksifikasyon olayında, agranüler endoplazmik retikülümde bulunan enzimler çeşitli ilaçların (barbituratlar, antihistaminikler ve antikolvülsanlar) oksidasyon, metilasyon ve konjugasyonunu sağlar. Örneğin, glukuronil transferaz enzimi barbituratları konjugasyon yolu ile inaktive eder. Yukarıdaki ilaçlar agranüler endoplazmik retikülüm de enzim üretimini indükler. Bu, ilaç toleransının yapısal ve biyokimyasal temelini oluşturur.
Sonuç olarak, mononüklear fagositer sistem hücreleri tarafından hemoglobinin parçalanması ile ortaya çıkan bilirubin safra tuzları içerisinde atılır. Albumin taşıyıcılar uzaklaştırılır ve glukuronik asit bilirubin ile birleşerek biluribin glukuronid oluşur (agranüler endoplazmik retikülümdeki glukuronil transferaz enzimi etkisi ile). Bu yeni kompleks suda çözülür ve ince barsaklara geçerek burada bakteriler tarafından ürobilinojene dönüştürülür. Ürobilinojen feçesin renginden sorumludur. Ürobilinojenin bir kısmı barsaklardan emilerek böbreklerde okside edilerek ürobilin halinde idrarla atılır. Bilirubin miktarındaki anormal artış sarılık olarak adlandırılan duruma sebep olur. Yeni doğanlarda görülen neonatal hiperbilirubinemi phenobarbital (bir barbiturat) tedavisi ile düzeltilebilir. Phenobarbital, immatür agranüler endoplazmik retikülümü glukuronil transferaz enzim üretimi için stimüle eder.
Histoloji
-
Endosülfan ve okratoksin-A’nın birlikte sıçanlarda toksisitesi: histopatolojik değişiklikleri
-
Histoloji Pdf Ders Notları
-
DEKALSİFİYE EDİLMEMİŞ KESİTLERİN HAZIRLANIŞI
-
DEKALSİFİKASYONU TEST ETMEK
-
KELATLAMA AJANLARI
-
ELEKTROLİTİK DEKALSİFİKASYON
-
ASİT DEKALSİFİKASYON SIVILARI
-
Histopatoloji nedir ?
-
KEMİK DOKUSU VE DEKALSİFİKASYON
-
MSS’DE DEJENERE MİYELİNİN GÖSTERİMİ
-
MARKSCHE’DEN BOYASI (Spielmayer, Benda)
-
MSS‘DE MİYELİNİN GÖSTERİMİ
-
KARIŞIK OLAN TEKNİK
-
BİELSCHOWSKY TEKNİĞİ
-
GÜMÜŞ ÇÖKTÜRME YÖNTEMLERİ