Biyologlar - Biyolojiye Gerçekçi Yaklaşım

Kanser Tedavisi Ve Telomeraz

---

Kromozom yapılarının uç bölgelerinde yer alan ve tekrarlar şeklinde var olan TTAGGG bölgeleri bulunmaktadır. Hücre bölünme işlemlerinin her bir tekrarında bu telomerik uç bölgelerinden belli bir miktar DNA kaybedilmektedir. Telomeraz dediğimiz bu moleküler yapı kendi RNA’sını kalıp olarak kullanır ve bu kendi kendine sentezleme işlemiyle beraber TTAGGG parçalarını kromozomal uçlara ekleyerek DNA’nın uzatılmasına neden olmaktadır[1].

Bu işlem sırasında kayıp yaşanan kromozomal uçlardaki dengenin sağlanılması ve korunabilmesi için ribonükleoprotein şeklinde bir enzim ile ilişkilendirilmektedir. Kanser araştırmalarında edinilen bilgiye göre hücrelerdeki telomer uzunluğu ya da telomeraz aktiviteleri incelenip değerlendirildiğinde in vivo ortamlarda tümör oluşumları ve telomerazların birbiriyle ilişkili olduğu gösterilmiştir [2]. İyi huylu oluşan tümörlerde bu telomeraz etkisi olmazken telomerazlar kısaldıkça erken evre dönemlerine geri dönüş sağlanmaktadır. Fakat daha saldırgan davranan diğer tümör çeşitlerinde (metastatik) yüksek seviyede telomeraz etkisi görülmektedir[3]. Son yıllardaki diğer yapılan çalışmalarda da neticelenen sonuçlardan biri de bu telomeraz aktivitelerinin diğer hücrelerde, hücre proliferasyonu işlevlerini ortaya çıkarması olmuştur. Bu aktiviteler TERT adı verilen ve telomerazlardaki proteinlerin alt birimi olan ve telomerazın enzimsel işlevinden bağımsız şekilde çalışan yapılar ile bağlantı sağladığı görülmüştür[4].

TERT,  β-Katenin/LEF bir transkripsiyon faktörüne kofaktör olarak etki eder ve Wnt Sinyal yolağında sinyalleri arttırıcı etki sağlar. Bu özelliği ile hücrelerde DNA hasarlarını onarmaya yardımcı, RNA bağımlı RNA polimeraz fonksiyonları ile apoptoz mekanizmasına karşı etki ve hücre proliferasyonu gibi etkenlere neden olmaktadır. TERT’in bu fonksiyonları yalnızca telomeraz bölgesinde olmamakla birlikte kromozomlar boyunca birçok bölgede kromatinlerle de işlev gördüğü hücreler bulunmaktadır [5]. Tüm bu bilgiler ve diğer çalışmalar da bizlere bu telomeraz ve TERT aktivitelerinin, tümoral hücrelerin kontrolsüz çoğalmasında rol oynayan mekanizmalar arasında yer almasını ve kanser tanılarında birer belirleyici rol üstelenebileceğini düşündürmektedir[6]. Telomerler ökaryotik canlılardaki kromozomların DNA ve proteinlerini barındıran uç bölgelerde yer almaktadır ve çok sayıda tekrar dizilerine sahiptirler. Bu telomer sentezini sonuçlandıran ise telomeraz adlı telomer transferaz ya da revers transkriptaz enzimi olmaktadır. Eksonükelaz aktivitesi ya da ligazlara karşıt etki gösterme sağlaması ile telomerler kromoozmların stablitesinde yer almaktadırlar[7]. Diğer görev aldıkları mekanizmalar ise gen ekspresyonu, kromozom uçlarının replikasyonlarının tamamlanması, ya da uçların birbirleriyle bağlantı kurması, iç bölgeler ile reaksiyon sağlama ya da engelleme gibi tümör oluşumları, yaşlanma yahutta hücre bölünmeleri gibi pek çok işlemde yer alması kendilerini gerçekten biyolojik anlamda birer marker görevi sağlamaktadır [8]. Yıllar boyunca büyük bir çalışma alanı olan kanser, telomer yapılarının bu alanda bir rolü olup olmadığını da düşündürmüştür.

Kanser Tanımlaması ve Telomeraz

1994 yılında Kim ve arkadaşları yaptıkları bir araştırmada hücreler ve dokulardaki bu telomeraz işlevlerinin belirlenebilmesinde kullanmak için TRAP (Telomeric Repeat Amplification Protocol) yöntemini geliştirerek 24 farklı kanser türü üzerinde deneysel araştırmalar ve incelemelerde bulunmuş kanser ile telomeraz ekspresyonu arasında bir korelasyonun var olduğunu bilim dünyasına sunmuştur[9]. Bu verileri değerlendirdiğimizde elimizde kalan ham veriler bize farklı tip tümörlerin %85’inden daha çoğunun telomeraz işlevini barındırdığını ve ölümsüz hücreler dediğimiz hücre gruplarında da telomerazın tekrar aktifleştiğini göstermektedir. Daha sonra yapılan çalışmalarda da bu TRAP yöntemi kullanılmış ve bulgular neticesinde telomerazın kanser ile bağlantısı olduğunu ve bu markerin kanser türleri içerisinde dağılımının oluşturduğu olumsuz ya da farklı tümöral aktivitelerini görmemize yardımcı olmuştur[10]. Örneğin Shay ve Wright’ın 1996 yılındaki araştırmalarında habis tümörlerinin  %85’nde telomeraz aktivitesinin olduğunu bulmuşlardır. Bu sonuçlar da telomerazın tanısal kanser tedavi için önemli bir belirteç olduğunu açıkca göstermektedir[11].

Kolorektal Kanserler ve Telomeraz Aktivitesi

Önceki yapılan araştırmalar gösteriyor ki GIS mekanizmasında telomeraz aktivitesi yok denilmişken, 1999 yılında yapılan bir çalışmada fazla miktarda özafagus bunu takiben de ince ve kalın bağırsaklar ve en düşük seviyede mide’de olmak üzere tüm GIS mekanizmasında bu telomeraz aktivitesi bulunmuştur [12]. Nasıl olduğunun açıklamasını ise yenilenen epitel hücrelerin rejenerasyon zamanından kaynaklandığını savunarak belirtmişlerdir. Kolorektal adeno kanser türünde telomeraz aktivitesini ilk defa Chadeneau ve ark. araştırmış, kolorektak kalsiyumların %93’ünde telomeraz aktivitesinin olduğunu görmüşlerdir[13].

Beyin Tümörleri ve Telomeraz

Sağlıklı bir beyin dokusunda telomeraz aktiviteleri bulamayan Nakatani ve ark.  malign tümörlerde %81 ve  metastatik tümör hücrelerinde %100 aktivite tespit edilmiştir. Diğer hücre çeşitleri olan Glioblastoma multiformde %60, oligodendrogliomada %100 telomeraz aktivitesi görülmüştür.[14]. Telomerazlar aktivitesi pozitif etki gösteren hastaların prognozunun telomeraz (-) olanlara göre daha olumsuz ve ömür sürelerinin ise diğer hastalara göre daha kısa   olduğunu belirleyen çalışmalar telomeraz aktivitelerinin beyin hücrelerinde oluşan tümörlerinin teşhis ve tedavisinde prognoz tayininde kullanılabilecek bir marker olduğunu ileri sürmüşlerdir.[15].

Meme Kanseri ve Telomeraz

1997 yılında yapılan bir çalışmada meme kanserlerinin %95’ini fibroadenomların ise %20’sini 1/5 oranında telomeraz aktivitelerinin pozitif olduğu bulunmuştur. Enzim aktivitesi ile tümör hücre boyutlarının evreleri ve bağlantıları lenf nodu metastazı, östrojenprogestron reseptör miktarları ile anlamlı bir korelasyon sağlayamadıklarının, prognoz ölçümlerinde ise bu bulguların güvenilir derecede ölüm için yeterli olmadığını düşünmektedirler[16].

 

 

Şekil 2: Telomeraz Gen Tedavisi şematik gösterimi [17].

Telomeraz Tedavisi Ve Kanser

Bilindiği gibi kromozomların uçlarında telomerler bulunmaktadır ve hücrelerimiz çoğalıp sağlıklı şekilde moleküler yaşamlarını sürdürürken telomerler sayesinde de genlerimiz korunmaktadır. Normal sağlıklı hücrelerimizde yaşlanmayla birlikte telomerler kısalırken moleküler faaliyet sürmektedir. Fakat tümör hücrelerinde telomeraz aktivitesi faaliyet göstermekteidr. Yani kanser hücrelerinde telomeraz enzim aktivitesi yüksek seviyede kendini gösterir. Bu sebeple de kanser hücrelerinin kontrolsüz çoğalmalarının bir diğer sebebi olarak da bu etkiyi bizlere düşündürmektedir[18]. Telomeraz hedefli kanser hücreleri tedavileri de büyük bir hız kazanmış ve bilinen 3 farklı tedavi yaklaşımı üzerinde durulmaktadır. Bunlar telomeraz immünoterapisi, telomeraz gen terapisi ve telomeraz inhibitörleri yöntemleridir.

  Telomeraz gen tedavisinde özel şekilde düzenlenmiş virüsler ile gen susturucu etki sağlarlar. Bu özel virüsler sadece telomeraz enzimini hedef alarak yüksek seviye gösteren enzim etkisinin tümörlere etki ederler. Böylelikle aktarılan gen susturucu virüsler ile enzim etkisi baskılanır ve kanserli hücreler yok edilmektedir[19].

İntihar gen tedavisinde ise öncelik olarak kanser hücreleri belirli bir enzim üretimi sağlayan gen parçaları gönderilip sadece telomeraz geni aktif ise enzim üretecek şekilde düzenlenir daha sonra da bu enzim parlayacağı bir sentetik molekül oluşturulur. Bu moleküle aynı zamanda da toksik madde bağlanır ve tümör hücresi içerisinde parçalanan molekül serbest bırakılıp kanser hücresinin yok edilmesi beklenilmektedir[20].

Onkolitik virüs tedavisinde, özel şekilde sadece kanser hücrelerini hedef alan ve atak yapan in vivo virüs çeşitleridir. Bu amaçla hazırlanan viürsler sadece telomeraz aktivitesi yüksek seviye gösteren hücreleri hedef alır ve normal hücrelerde çoğalma aktivitesi göstermez[21]. Ancak telomeraz enzim aktivitesi yüksek olan kök hücreleri de etkileyeceğinden yapılan çalışmalar ile bu tedaviyi geliştirmeyi bilim insanları amaçlamışlardır[22].

Tüm bu verileri değerlendirdiğimizde ise telomeraz aktivitesinin bir belirteç olarak kullanılabileceği ve tümör hücrelerinden alınan örneklerle kullanım değeri artmaktadır. Telomeraz inhibasyonu çalışmalarında ise kısa telomerli tümöral hücrelerde yaşam süresinin kısalması ve immortalizasyonda gelişme gösteren kanser hücrelerinin telomeraz reaktivasyonunda rol oynadığı desteklemektedir[23].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

REFERANS

1.      Tiryakioğlu, a. E., özkan, m. N., kayım, s., bağcı, ö., çeviker, k., tatar, b., ... & erdemoglu, e. Kanser tanı ve tedavisinde dna’ya yönelik güncel yaklaşımlar: telomeraz/tert. Mühendislik bilimleri ve tasarım dergisi, 4(2), 125-131.

2.      Atlı K, Bozcuk AN., 2002. Telomerler ve Hücresel Yaşlanma. Geriatri, 5, 111-4.

3.      Bednarek AK, Sahin A, Brenner AJ, et al., 1997. Analysis of telomerase activity levels in breast cancer: positive detection at the in situ breast carcinoma stage I. Clinical Cancer Research, 3, 11-16.

4.      Kinugawa C, Murakami T, Okamura K, et al., 2000. Telomerase activity in normal ovaries and premature ovarian failure. Tohoku J Exp Med , 190:231-8.

5.      Soder AI, Hoare SF, Muir S, et al., 1997. Amplification, increased dosage and in situ expression of the telomerase RNA gene in human cancer. Oncogene , 14:1013-21.

6. Zheng P-S, Iwasaka T, Yamasaki F, et al., 1997. Telomerase activity in gynecologic tumors. Gynecologic Oncology , 64:171-5

7. Dikmen G, Doğan P., 2003. Kanser ve telomeraz. Türk Klin Tıp Bilim., 23.

8. Yıldız, m. G., aras, s., & duman, d. C. (2009). Telomerlerin yaşlanma ve kanser ilişkisindeki rolü. Türk hijyen ve deneysel biyoloji dergisi, 187.

9. Duman, T. A. (2017). Ülseratif kolitli ve kolorektal kanserli hastalarda telomeraz aktivasyonunun araştırılması.

10.  Güzelgül, f., & Aksoy, k. (2010). Telomeraz enziminin tanı ve tedavide kullanım alanı. Arşiv kaynak tarama dergisi, 20(2), 69-88.

11.  Karpuz, M. (2019). Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanser Hücrelerine Hedeflendirilmiş Kombine İlaç İçeren Teranostik Lipozomların Etkinliğinin İzlenmesi.

12.  Canto A, Ferrer G, Romagosa V, et al. Lung cancer and pleural effusion: Clinical significance and study of pleural metastatic locations. Chest 1985; 87: 649.

13.  Taga S, Osaki T, Ohgami A, Imoto H, Yasumoto K. Prognostic impact of telomerase activity in nonsmall cell lung cancers. Ann Surg 1999; 230: 715- 720.

14.  Zheng PS, Iwasaka T, Yamasaki F, Ouchida M, Yokoyama M, Nakao Y, Fukuda K, Matsuyama T, Sugimori H. Telomerase activity in gynecologic tumors. Gynecol Oncol 1997; 64: 171-175

15.  Ramirez RD, Wright WE, Shay JW, Taylor RS. Telomerase activity concentrates in the mitotically active segments of human hair follicles. J Invest Dermatol 1997; 108: 113-117.

16.   Braunschweig R, Guilleret I, Delacretaz F, Bosman FT, Mihaescu A, Benhattar J. Pitfalls in TRAP assay in routinedetection of malignancy in effusions. Diagn Cytopathol 2001; 25: 225 - 230.

17.  https://www.drozdogan.com/kanser-hucrelerinin-olumsuzluk-anahtari-telomeraz-hedefli-tedaviler/ , Erişim: 04.06.2021.

18.  Shay JW, Gazdar AF. Telomerase in the early detec tion of cancer. J Clin Pathol 1997; 50: 106-109

19.  Dejmek A, Yahata N, Ohyashiki K, Ebihara Y, Kakihana M, Hirano T, Kawate N, Kato H. In situ telomerase activity in pleural effusions: a promising marker for malignancy. Diagn Cytopathol 2001; 24: 11-15.

20.  Çetin, a., & püsküllü, m. O. (2013). Kanser tedavisinde yeni yaklaşımlar.

21.  Erdoğan, M. A. (2015). Yeni bir tedavi olarak in vitro ve farede in vivo metastatik meme kanseri modellerinde nav1. 5 kanalının hedeflenmesi.

22.  Akdeniz, m., & yardımcı, b. Kanser aşıları. Klinik tıp aile hekimliği, 8(2), 59-69.

23.  Güneri, M., Aras, S., & Cansaran Duman, D. The Role of Telomeres in Aging and Cancer Relationships. Turkish Bulletin of Hygiene and Experimental Biology, 66(4), 187-195.

Çeviren ve Derleyen : Zeynep Salgın

---