Hücre Döngüsü ve Polimorfizm
Gen değişimleri, onkogenlerin aşırı ifade edilmesi ve hücre döngüsü düzenleyicileri tümör gelişiminde önemli rol oynayan faktörlerdendir
1. Bunlardan hücre döngüsünün denetimi, çoğu biyolojik sürecin ve kansere yolaçabilen kontrolsüz hücre çoğalmasının anlaşılmasında asıl ilgi odağı durumundadır. Hücre döngüsünü düzenleyen sistemlerin pek çok bileşeninin kanserle bağlantısı olduğundan kanser, bir hücre döngüsü düzensizlik hastalığı olarak da tanımlanabilir. G1, S, G2 ve M evrelerinden oluşan hücre döngüsünün bir evresinden diğerine geçişi, döngü basamağına göre düzeyleri artan ya da azalan siklin proteinleriyle denetlenir. Döngüde rolü olan pek çok onkogen ve tümör baskılayan gen, G1kontrol noktasındaki hatalarla ilişkilidir
2. G1/S geçiş noktasının denetimi; siklinlerin sentezlerinin ve yıkımlarının denetlenmesi, kendisine bağlanan ve düzeyleri döngü boyunca değişmeyen ancak aktiviteleri denetlenen katalitik özgün kinazlarla birleşerek siklin-bağımlı kinaz (CDK) kompleksinin oluşumu, bu kompleksin otofosforilasyonla aktifleşmesi, Cip/Kip ve INK4/ARF gibi hücre döngüsü
inhibitörlerinin etkisiyle inaktifleşmesi olaylarıyla sağlanır
3-5. D-tipi siklinler (siklin D1, D2 ve D3), CDK4 ve CDK6’yı aktive eder ve G1’in ilerleyişinden sorumludur6. Retinoblastoma (Rb), hücre döngü düzenleyicisi ve tümör baskılayıcısı olarak belirlenen genlerden biridir. Siklin ile oluşan CDK4 ve CDK6 kompleksleri Rb proteinlerini fosforile ederek onu inaktive
eder. İnaktif Rb, aktifken kendisine bağlı olan transkripsiyon uzama faktörü-2 (E2F)’yi serbest bırakır (Şekil 1). E2F de, G1/S geçişi ve S evresine giriş için gerekli -siklin A, E ve CDK1, myb, dihidrofolat redüktaz, timidin kinaz gibi- genlerin ifade edilmesini sağlar
7. E2F, diğer döngü düzenleyicileri gibi DNA sentezi, DNA onarımı ve apoptozis olaylarında rol oynamakta ve bazı tümörlerde allele bağlı ifade edilme düzensizliklerine neden olabilmektedir
8. Hücre döngüsünün diğer önemli bir düzenleyicisi, tümör baskılayan p53 genidir. DNA hasarına yanıt olarak p53 gen ürünü aktive olur, hücre döngüsü durur. DNA
onarımı ve apoptozis olayları başlatılır
9.Genomik bütünlüğün korunmasında hücre döngü düzenleyicisi olan p53 insan kanserlerinde mutasyonun en sık görüldüğü genlerden biridir
10. p53, DNA hasarına yanıt olarak etkisini, siklin-bağımlı kinaz inhibitörlerinden (CDKI) biri olan p21
proteininin ifade edilmesini sağlayarak gösterir
11.Hücre döngüsünün kontrolü, CDK aktivitelerinin düzenlenmesi, siklinlerin sentezi ve parçalanması, fosforilasyon ve defosforilasyonu, CDKI proteinlerinin sentezi, bağlanması ve parçalanmasını kapsayan pekçok düzeyde yapılabilmektedir
12. CDKI ailesinden biri olan Cip/Kip ailesi, çoğunlukla siklin/CDK komplekslerine bağlanarak etki gösterir.
Örneğin p21, CDK2 ile etkileşir (p21, p27 ve p57 bu ailedendir). CDKI ailesinin bir başka üyesi ise INK4/ARF’dir. INK4 yalnızca CDK4 ve CDK6 ile etkileşir ve bunların
siklin D ile birleşmelerini engeller (p15, p16, p18 ve p19 bu ailedendir). ARF ise p53’ün regülatörü olan MDM2 aktivitesini inhibe ederek p53 seviyesini arttırır (p14 bu ailedendir)13. Tüm CDKI molekülleri, hücrede fazla sentezlendiklerinde ve CDK
moleküllerini etkisizleştirdiklerinde hücre döngüsünü G1 evresinde durdururlar.
G1 düzenleyicilerinden siklin D1, CDK4 ve p16, over kanser gelişiminde önemli rol
oynarlar14. Miktarı artan siklin D1, Rb proteinini fosforilasyonla inaktive etmek için CDK4 ve CDK6 ile birleşir (siklin D1, 11q13’te CCND1 geni ya da Prad1 geni
tarafından şifrelenir; paratroid adenomda, Bhücre lenfomalarında bu genin
translokasyonunun –t(11;14)(q13-q32)- rolü nedeniyle bu isim verilmiştir). Siklin D1’in ifade edilmesinin, bazı hücre tiplerinde hücre–hücre dokunmasının ortadan kalkmasıyla azaldığı ve bu döngü düzenleme etkisinin integrinler ve fokal adezyon kinazlar aracılığıyla gerçekleştiği gösterilmiştir15. Meme,özefagus, squamöz hücreli kanserde siklin D1 lokusunda artış olduğu gözlenmiştir16-20.
Kolorektal kanserlerde, siklin D2 ve E genlerinin çoklu kopya oluşturması nedeniyle
mRNA ve protein düzeyinde de aşırı ifade edildiği gösterilmiştir21. Bazı meme kanseri hücre hatlarında siklin E geninde artış olduğu22,23 ve bu artışın siklin E mRNA düzeyini yaklaşık 64 kat arttırdığı
gösterilmiştir24. Herhangi bir hastalığın oluşumunda ve tedavi amaçlı uygulanan ilaca verilen yanıtta çevre, yaş, beslenme, yaşam biçimi gibi faktörlere
ek olarak, kişinin genetik yapı değişikliklerinin rolü yadsınamaz. Bu nedenle
toplumların genom yapısındaki varyasyonların, ve kişisel gen mutasyonlarının çalışılması kanser oluşum riskinin, ilaç toksisitesi ve etkinliğinin belirlenmesinde yararlı olmaktadır. Tek nükleotit değişimlerini (varyasyonları, polimorfizmleri) içeren genler, toplumda % 1’den daha fazla sıklıkta bulunan allel genler olarak tanımlanır25. İnsan genom dizilim çalışmaları her insan genomunda DNA’nın % 99.9 benzerlik gösterdiğini kanıtlamıştır26. Geriye kalan % 0.1’lik fark, bireysel genotip ve fenotipik değişikliklerin sorumlusudur. Tek nükleotit değişimleri insan genomunda en çok bulunan (ortalama her 1000 nükleotitte bir) DNA dizi değişimleridir27. Diğer genetik polimorfizm tipleri; değişik uzunlukta ikili ya
da üçlü nükleotit tekrarları ve DNA’da eksilme ya da artmaları içerir28. İster döngü
düzenleyici molekül isterse yüzlerce hücresel işlevden birinden sorumlu olan herhangi bir genin kodlayıcı bölgesindeki değişiklik, genin ürünü olan fenotipi etkiler. Genin ifadesi ise çoğunlukla genin promotör ya da enhancer gibi düzenleyici bölgeleri (cis elementlerdeki) ve bu bölgelere bağlanan transkripsiyon
faktörleri ve diğer yardımcı düzenleyici moleküllerle kontrol edilir29. Genin kontrol bölgesindeki nükleotit değişiklikleri ve diğer genlerden oluşturulan ve bu düzenleyici bölgeleri tanıyıp bağlanan (trans etkili) düzenleyici proteinlerin genlerinin kontrol ve kodlayıcı DNA bölgesindeki nükleotit dizi değişiklikleri genin ifade edilme düzeyini, bir başka deyişle ürün oluşumu ve miktarını
etkiler. Böylece bir genin ifade edilme düzeyi,hem genin kontrol bölgesindeki DNA
diziliminin hem de bu bölgeye bağlanan düzenleyici transkripsiyon faktörlerinin
farklılığından dolayı kişiden kişiye değişebilir.
Hücre döngüsü denetim noktasında DNA onarımından sorumlu bir kinaz geni olan
CHEK2 (CHK2 olarak da bilinir), meme kanser riskinin artmasında rolü olan bir başka
döngü düzenleyici gendir. CHEK2 1100delC varyantının, kadınlarda meme kanser riskinin yaklaşık 2 kat, erkeklerde ise 10 kat artmasına neden olduğu gösterilmiştir30. p53 genindeki Pro72 polimorfizminin over kanseri için moleküler belirteç olabileceği belirtilirken, bu allele sahip olmayan meme kanserli hastaların
tedavisinde tamoksifenden değil diğer tedavilerden sonuç alınabileceği önerilmektedir31. Siklin D1 geninin 4. ekzonunda tanımlanan A870G tek nükleotit
polimorfizmi (SNP) farklı bir mRNA ve farklı bir proteinin oluşmasına neden olabilir32. Bu polimorfizmin, protein ifade edilme düzeyini değiştirerek özefagus kanserlerinde genomu kararsızlığa götürerek agresif bir klinik sürece götürdüğü gösterilmiştir33. Bir başka çalışmada ise bu polimorfizm bakımından AA genotipine sahip olan bireylerin, kolorektal kansere yakanma riskinde artış olduğu
gösterilmiştir34,35. Ayrıca, endometriyum36, özefagus ve kardiyak kökenli37,38 kanser hastalarında yapılan çalışmalarda, siklin D1 geninin A870G polimorfizmi bakımından araştırıldığında, AA genotipi ve kanser
gelişim riski arasında ilişki olduğu belirlenmiştir. Bunlara ek olarak siklin D1
A870G gen polimorfizmi sigaranın indüklediği akciğer kanser riskini de
etkileyebilmektedir39. Buna karşın, östrojen/progesteron reseptör negatif ve ileri
evre (III ve IV) meme kanserli hastalarda ise, 870 A allelinin sağkalım ile pozitif ilişkisi olduğu gösterilmiştir40. McKay ve arkadaşları41 yüksek düzeyde siklin D1
protein ifade edilmesi ile kolorektal kanser arasında pozitif ilişkili olduğunu, ancak, A870G polimorfizminin siklin D1 protein ifadesi ve sağkalım ile ilişkisi olmadığını göstermişlerdir.
CDKI ailesi üyelerinden p16INK4A (CDKN2A) geninde tanımlanan A148T varyantı erken
yaşta gelişen meme42, malign melanom ve akciğer43 kanserleri ile ilişkilendirilmiştir.
Cip/Kip aile üyesinden biri olan p21CIP1/WAF1 (CDKN1A) geninin 31. kodonundaki C/A
transversiyonu sonucu serin yerine arjinin aminoasitinin kodlanmasıyla sonuçlanan bir polimorfizm tanımlanmıştır44. AA genotipinin akciğer45, mesane46 kanser gelişimi ile, CC genotipinin ise özeferangal kanser oluşumu ile ilişkisi gösterilmiştir47. Genin 3′translasyona uğramayan bölgesinde yer alan
stop kodonunun 20 bazçift aşağısında) ve 31. kodon polimorfizmi ile bağlantı gösteren C/T polimorfizmi tanımlanmıştır48. Bir çalışmada,CC genotipi ile karşılaştırıldığında, T alleli taşıyıcılarında (CT+TT genotipleri) prostat kanseri gelişim riskinin 2 kat arttığı gösterilmiştir49. Cip/Kip aile üyesinden biri
olan p27KIP1 (CDKN1B ) geninin 109. kodonunda T/G değişimi sonucu glisin amino
asiti yerine valin amino asiti kodlanmasıyla sonuçlanan bir polimorfizm tanımlanmıştır50. VV (çalışmada, CDKN1B geni kesim ürünlerine göre sınıflandırılmış) genotipi ile ileri evre prostat kanseri arasındaki ilişki
gösterilmiştir49. Bir başka çalışmada ise, oral kanserli erkek hastalarda VV genotipinin kanser gelişimi ile bağlantısı belirlenmiştir51.
Meme kanserli hastalarda GG genotipi ile lenf nodu metastazı arasında ilişki olduğu
gösterilmiş ve bu polimorfizmin tumör prognoz belirteci olabileceği önerilmiştir52.
Bir başka çalışmada ise, CDKN2A, p15INK4B (CDKN2B ), CDKN1B genlerinin kontrol
bölgelerinde yeni polimorfizmler tanımlanmıştır. CDKN2A -222A, CDKN2B - 593A, CDKN1B -1608A varyantları ile çocukluk çağı pre-B akut lenfoblastik lösemi
(ALL) gelişimi arasındaki bağlantı gösterilmiştir53.
Özetlersek, siklinler, CDK kompleksleri ve CDKI molekülleri, hücre döngüsü,
farklılaşma, DNA onarımı ve apoptozis sistemlerinin düzenlenmesiyle ilgili genlerin
ifade edilmesini denetlemektedir. Hücre döngüsünün denetim noktalarını oluşturan
sistemler, kromozomların doğru düzenlenmeayrılmalarından ve genomun bütünlüğünün
sürdürülmesinden sorumlu olduğundan bu sistemlerdeki hatalar kanser hücrelerindeki
aneuploidilerin ve genomik kararsızlığın asıl nedeni olabilmekte bu nedenle de tedavide ilaç hedefleri arasında yer almaktadır.
KAYNAK:
1. Engelsen IB, Stefansson IM, Beroukhim R, et al.
HER-2/neu expression is associated with high tumor
cell proliferation and aggressive phenotype in a
population based patient series of endometrial
carcinomas. Int J Oncol 2008; 32 (2): 307-316.
2. Massagué J. G1 cell-cycle control and cancer. Nature
2004; 432: 298-306.
3. Caldon CE, Daly RJ, Sutherland RL, Musgrove EA.
Cell cycle control in breast cancer cells. J Cell
Biochem 2006; 97 (2): 261-274.
4. Malumbres M. Cyclins and related kinases in cancer
cells. J BUON 2007; Suppl 1: S45-52.
5. Meeran SM, Katiyar SK. Cell cycle control as a basis
for cancer chemoprevention through dietary agents.
Front Biosci 2008; 13: 2191-2202.
6. Sherr CJ, Roberts JM. CDK inhibitors: positive and
negative regulators of G1-phase progression. Genes
Dev 1999; 13: 1501-1512.
7. Johnson DG, Walker CL. Cyclins and cell cycle
checkpoints. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1999; 39:
295-312.
8. Bélanger H, Beaulieu P, Moreau C, Labuda D,
Hudson TJ, Sinnett D. Functional promoter SNPs in
cell cycle checkpoint genes. Hum Mol Genet 2005;
14: 2641-2648.
9. Sancar A, Lindsey-Boltz LA, Unsal-Kacmaz K, Linn
S. Molecular mechanisms of mammalian DNA repair
and the DNA damage checkpoints. Annu Rev
Biochem 2004; 73: 39–85.
10. Greenblatt MS, Bennett WP, Hollstein M, Harris CC.
Mutations in the p53 tumor suppressor gene: clues to
cancer etiology and molecular pathogenesis. Cancer
Res 1994; 54 (18) :4855-4878.
11. Harper JW, Adami GR, Wei N, Keyomarsi K, Elledge
SJ. The p21 Cdk-interacting protein Cip1 is a potent
inhibitor of G1 cyclin-dependent kinases. Cell 1993;
75 (4): 805-816.
12. de Cárcer G, de Castro IP, Malumbres M. Targeting
cell cycle kinases for cancer therapy. Curr Med Chem
2007;14 (9): 969-985.
13. Sherr CJ. The INK4a/ARF network in tumour
suppression. Nat Rev Mol Cell Biol 2001; 2 (10):
731-737.
14. D’Andrilli G, Kumar C, Scambia G, Giordano A. Cell
cycle genes in ovarian cancer. Clin Can Res 2004; 10:
8132-8141.
15. Zhao J, Pestell R, Guan JL. Transcriptional activation
of cyclin D1 promoter by FAK contributes to cell
cycle progression. Mol Biol Cell 2001; 12: 4066-
4077.
16. Jiang W, Kahn SM, Tomita N, Zhang YJ, Lu SH,
Weinstein IB. Amplification and expression of the
human cyclin D gene in esophageal cancer. Cancer
Res 1992; 52 (10): 2980-2983.
17. Schuuring E, Verhoeven E, van Tinteren H, et al.
Amplification of genes within the chromosome 11q13
region is indicative of poor prognosis in patients with
operable breast cancer. Cancer Res 1992; 52 (19):
5229-5234.
18. Zhou DJ, Casey G, Cline MJ. Amplification of human
int-2 in breast cancers and squamous carcinomas.
Oncogene 1988; 2 (3): 279-282.
19. Lammie GA, Fantl V, Smith R, et al. D11S287, a
putative oncogene on chromosome 11q13, is
amplified and expressed in squamous cell and
mammary carcinomas and linked to BCL-1.
Oncogene 1991; 6 (3): 439-444.
20. Proctor AJ, Coombs LM, Cairns JP, Knowles MA.
Amplification at chromosome 11q13 in transitional
cell tumours of the bladder. Oncogene 1991; 6 (5):
789-795.
21. Leach FS, Elledge SJ, Sherr CJ, et al. Amplification
of cyclin genes in colorectal carcinomas. Cancer Res
1993; 53: 1986-1989.
22. Keyomarsi K, Pardee AB. Redundant cyclin
overexpression and gene amplification in breast
cancer cells. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90 (3):
1112-1116.
23. Buckley MF, Sweeney KJ, Hamilton JA, et al.
Expression and amplification of cyclin genes in
human breast cancer. Oncogene 1993; 8 (8): 2127-
2133.
24. Keyomarsi K, Conte D Jr, Toyofuku W, Fox MP.
Deregulation of cyclin E in breast cancer. Oncogene
1995; 11 (5): 941-950.
25. Risch NJ. Searching for genetic determinants in the
new millennium. Nature 2000; 405: 847-856.
26. Lander ES, Linton LM, Birren B, et al. Initial
sequencing and analysis of the human genome.
Nature 2001; 409: 860-921.
27. Carlson CS, Eberle MA, Rieder MJ, Smith JD,
Kruglyak L, Nickerson DA. Additional SNPs and
linkage-disequilibrium analyses are necessary for
whole-genome association studies in humans. Nat
Genet 2003; 33: 518-521.
28. Cariou A, Chiche JD, Charpentier J, Dhainaut JF,
Mira JP. The era of genomics: Impact on sepsis
clinical trial design. Crit Care Med 2002; 30 (5
Suppl): S341-348.
29. Sefton BM. Overview of protein phosphorylation.
Curr Protoc Cell Biol 2001; Chapter 14: Unit14.1.
30. Meijers-Heijboer H, van den Ouweland A, Klijn J, et
al. Low-penetrance susceptibility to breast cancer due
to CHEK2*1100delC in noncarriers of BRCA1 or
BRCA2 mutations, Nat Genet 2002; 31: 55-59.
31. Wegman P, Stal O, Askmalm MS, Nordenskjöld B,
Rutqvist LE, Wingren S. p53 polymorphic variants at
codon 72 and the outcome of therapy in randomized
breast cancer patients. Pharmacogenet Genomics
2006; 16: 347-351.
32. Betticher DC, Thatcher N, Altermatt HJ, Hoban P,
Ryder WD, Heighway J. Alternate splicing produces a
novel cyclin D1 transcript. Oncogene 1995; 11: 1005-
1011.
33. Izzo JG, Wu TT, Wu X, et al. Cyclin D1
guanine/adenine 870 polymorphism with altered
protein expression is associated with genomic
instability and aggressive clinical biology of
esophageal adenocarcinoma. J Clin Oncol 2007; 25
(6): 698-707.
34. Jiang J, Wang J, Suzuki S, et al. Elevated risk of
colorectal cancer associated with the AA genotype of
the cyclin D1 A870G polymorphism in an Indian
population. J Cancer Res Clin Oncol 2006; 132 (3):
193-199.
35. Le Marchand L, Seifried A, Lum-Jones A, Donlon T,
Wilkens LR. Association of the cyclin D1 A870G
polymorphism with advanced colorectal cancer.
JAMA 2003; 290 (21): 2843-2848.
36. Kang S, Kim JW, Park NH, Song YS, Kang SB, Lee
HP. Cyclin D1 polymorphism and the risk of
endometrial cancer. Gynecol Oncol 2005; 97: 431-
435.
37. Wang R, Zhang JH, Li Y, Wen DG, He M, Wei LZ.
The association of cyclin D1 (A870G) polymorphism
with susceptibility to esophageal and cardiac cancer in
north Chinese population. Zhonghua Yi Xue Za Zhi
2003; 83 (12): 1089-1092.
38. Zhang J, Li Y, Wang R, Wen D, et al. Association of
cyclin D1 (G870A) polymorphism with susceptibility
to esophageal and gastric cardiac carcinoma in a
northern Chinese population. Int J Cancer 2003; 105:
281-284.
39. Gautschi O, Hugli B, Ziegler A, et al. Cyclin D1
(CCND1) A870G gene polymorphism modulates
smoking-induced lung cancer risk and response to
platinum-based chemotherapy in non-small cell lung
cancer (NSCLC) patients. Lung Cancer 2006; 51:
303-311.
40. Shu XO, Moore DB, Cai Q, et al. Association of
cyclin D1 genotype with breast cancer risk and
survival. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;
14: 91-97.
41. McKay JA, Douglas JJ, Ross VG, et al. Cyclin D1
protein expression and gene polymorphism in
colorectal cancer. Aberdeen Colorectal Initiative. Int J
Cancer 2000; 88 (1): 77-81.
42. Debniak T, Cybulski C, Górski B, et al. CDKN2Apositive
breast cancers in young women from Poland.
Breast Cancer Res Treat 2007; 103: 355-359.
43. Debniak T, Scott RJ, Huzarski T, et al. CDKN2A
common variant and multi-organ cancer risk-a
population-based study. Int J Cancer 2006; 118: 3180-
3182.
44. Li YJ, Laurent-Puig P, Salmon RJ, Thomas G,
Hamelin R. Polymorphisms and probable lack of
mutation in the WAF1-CIP1 gene in colorectal
cancer. Oncogene 1995; 10: 599-601.
45. Själander A, Birgander R, Rannug A, Alexandrie AK,
Tornling G, Beckman G. Association between the p21
codon 31 A1 (arg) allele and lung cancer. Hum Hered
1996; 46: 221-225.
46. Chen WC, Wu HC, Hsu CD, Chen HY, Tsai FJ. p21
gene codon 31 polymorphism is associated with
bladder cancer. Urol Oncol 2002; 7: 63-66.
47. Wu MT, Wu DC, Hsu HK, Kao EL, Yang CH, Lee
JM. Association between p21 codon 31
polymorphism and esophageal cancer risk in a
Taiwanese population. Cancer Lett 2003; 201: 175-
180.
48. Mousses S, Ozcelik H, Lee PD, Malkin D, Bull SB,
Andrulis IL. Two variants of the CIP1/WAF1 gene
occur together and areassociated with human cancer.
Hum Mol Genet 1995; 4: 1089-1092.
49. Kibel AS, Suarez BK, Belani J, et al. CDKN1A and
CDKN1B polymorphisms and risk of advanced
prostate carcinoma. Cancer Res 2003; 63: 2033-2036.
50. Cave H, Martin E, Devaux I, Grandchamp B.
Identification of a polymorphism in the coding region
of the p27Kip1 gene. Ann Genet 1995; 38 (2): 108.
51. Li G, Sturgis EM, Wang LE, et al. Association
between the V109G polymorphism of the p27 gene
and the risk and progression of oral squamous cell
carcinoma. Clin Cancer Res 2004; 10: 3996-4002.
52. Naidu R, Har YC, Taib NA. P27 V109G
Polymorphism is associated with lymph node
metastases but not with increased risk of breast
cancer. J Exp Clin Cancer Res 2007; 26: 133-140.
53. Healy J, Bélanger H, Beaulieu P, Larivière M, Labuda
D, Sinnett D. Promoter SNPs in G1/S checkpoint
regulators and their impact on the susceptibility to
childhood leukemia. Blood 2007; 109: 683-692.
54. Zhu L, Skoutchi AI. Coordinating cell proliferation
and differentiation. Curr Opin Genet Dev 2001; 11:
91-97.
55. Knudsen KE, Diehl JA, Haiman CA, Knudsen ES.
Cyclin D1: polymorphism, aberrant splicing and
cancer risk. Oncogene 2006; 25: 1620-1628.
56. Burd CJ, Petre CE, Morey LM, et al. Cyclin D1b
variant influences prostate cancer growth through
aberrant androgen receptor regulation. Proc Natl Acad
Sci USA 2006; 103: 2190-2195.
57. Sturm RA, Duffy DL, Box NF, et al. The role of
melanocortin 1-receptor polymorphism in skin cancer
risk phenotypes. Pigment Cell Res 2003; 16: 266-272.
58. Reya T, Morrison SJ, Clarke MF, Weissman IL. Stem
cells, cancer, and cancer stem cells. Nature 2001; 414:
105–111.
59. Signoretti S, Loda M. Prostate stem cells: from to
cancer. Semin Cancer Biol 2007; 17: 219-224.
60. Kastner P, Mark M, Chambon P. Nonsteroid nuclear
receptors: what are genetic studies telling us about
their role in real life? Cell 1995; 83: 859-869.
61. Chambon P. A decade of molecular biology of
retinoic acid receptors, FASEB J 1996; 10: 940–954.
62. Si J, Mueller L, Collins S. CaMKII regulates retinoic
acid receptor transcriptional activity and the
differentiation of myeloid leukemia cells. J Clin
Invest 2007; 117: 1412-1421.
63. Wang J, Yen A. A novel retinoic acid-responsive
element regulates retinoic acid-induced BLR1
expression. Mol Cell Biol 2004; 24: 2423-2443.
64. Hu L, Crowe DL, Rheinwald JG, Chambon P, Gudas
LJ. Abnormal expression of retinoic acid receptors
and keratin 19 by human oral and epidermal
squamous cell carcinoma cell lines. Cancer Res 1991;
51: 3972–3981.
65. Haugen BR, Larson LL, Pugazhenthi U, et al.
Retinoic acid and retinoid X receptors are
differentially expressed in thyroid cancer and thyroid
carcinoma cell lines and predict response to treatment
with retinoids. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89 (1):
272-280.
66. Zhang Z, Joh K, Yatsuki H, et al. Retinoic acid
receptor β2 is epigenetically silenced either by DNA
methylation or repressive histone modifications at the
promoter in cervical cancer cells. Cancer Lett 2007;
247 (2): 318-327.
67. Woolcott CG, Aronson KJ, Hanna WM, et al.
Organochlorines and breast cancer risk by receptor
status, tumor size, and grade (Canada). Cancer Cause
Control 2001; 12 (5): 395-404.
68. Hoyer AP, Jorgensen T, Rank F, Grandjean P.
Organochlorine exposures influence on breast cancer
risk and survival according to estrogen receptor
status: a Danish cohort-nested case-control study.
BMC Cancer 2001; 1: 8.
69. Goode EL, Ulrich CM, Potter JD. Polymorphisms in
DNA repair genes and associations with cancer risk.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002; 11:1513-
1530.
70. Imyanitov E, Hanson K, Zhivotovsky B. Polymorphic
variations in apoptotic genes and cancer
predisposition. Cell Death Differ 2005; 12: 1004–
1007.
71. López-Cima MF, González-Arriaga P, García-Castro
L, et al. Polymorphisms in XPC, XPD, XRCC1, and
XRCC3 DNA repair genes and lung cancer risk in a
population of Northern Spain. BMC Cancer 2007; 7:
162.
72. Bau DT, Wu HC, Chiu CF, et al. Association of XPD
polymorphisms with prostate cancer in Taiwanese
patients. Anticancer Res 2007; 27 (4C): 2893-2896.
73. Naccarati A, Pardini B, Hemminki K, Vodicka P.
Sporadic colorectal cancer and individual
susceptibility: a review of the association studies
investigating the role of DNA repair genetic
polymorphisms. Mutat Res 2007; 635: 118-145.
74. Sangrajrang S, Schmezer P, Burkholder I, et al. The
XRCC3 Thr241Met polymorphism and breast cancer
risk: a case-control study in a Thai population.
Biomarkers 2007; 12: 523-532.
75. Shao J, Gu M, Xu Z, Hu Q, Qian L. Polymorphisms
of the DNA gene XPD and risk of bladder cancer in a
Southeastern Chinese population. Cancer Genet
Cytogenet 2007; 177: 30-36.
76. Long XD, Ma Y, Huang HD, Yao JG, Qu DY, Lu
YL. Polymorphism of XRCC1 and the frequency of
mutation in codon 249 of the p53 gene in
hepatocellular carcinoma among guangxi population,
China. Mol Carcinog 2007; 47(4): 295-300.
77. Yang ZH, Liang WB, Jia J, Wei YS, Zhou B, Zhang
L. The xeroderma pigmentosum group C gene
polymorphisms and genetic susceptibility of
nasopharyngeal carcinoma. Acta Oncol 2007; 47(3):
379-384.
78. Jara L, Acevedo ML, Blanco R, et al. RAD51
135G>C polymorphism and risk of familial breast
cancer in a South American population. Cancer Genet
Cytogenet 2007; 178: 65-69.
79. Gu A, Ji G, Liang J, et al. DNA repair gene XRCC1
and XPD polymorphisms and the risk of idiopathic
azoospermia in a Chinese population. Int J Mol Med
2007; 20 (5): 743-747.
80. Gerl R, Vaux DL. Apoptosis in the development and
treatment of cancer. Carcinogenesis 2005; 26: 263–
270.
81. Zhivotovsky B, Orrenius S. Carcinogenesis and
apoptosis: paradigms and paradoxes. Carcinogenesis
2006; 27: 1939-1945.
82. Kadenbach B, Arnold S, Lee I, Hüttemann M. The
possible role of cytochrome c oxidase in stressinduced
apoptosis and degenerative diseases. Biochim
Biophys Acta 2004; 1655 (1-3): 400-408.
83. Dabrowska M, Pietruczuk M, Kostecka I, et al. The
rate of apoptosis and expression of Bcl-2 and Bax in
leukocytes of acute myeloblastic leukemia patients.
Neoplasma 2003; 50 (5): 339-344.
84. Yang X, Sit WH, Chan DK, Wan JM. The cell death
process of the anticancer agent polysaccharidepeptide
(PSP) in human promyelocytic leukemic HL-
60 cells. Oncol Rep 2005; 13: 1201-1210.
85. Balkwill F. Tumor necrosis factor or tumor promoting
factor? Cytokine Growth Factor Rev 2002; 13: 135–
141.
86. Lai HC, Sytwu HK, Sun CA, et al. Single nucleotide
polymorphism at Fas promoter is associated with
cervical carcinogenesis. Int J Cancer 2003; 103 (2):
221–225.
87. Sun T, Miao X, Zhang X, Tan W, Xiong P, Lin D.
Polymorphisms of death pathway genes FAS and
FASL in esophageal squamous-cell carcinoma. J Natl
Cancer Inst 2004; 96: 1030–1036.
88. Shepelev V, Fedorov A. Advances in the Exon-Intron
Database (EID). Brief Bioinform 2006; 7 (2): 178-
185.
89. Brent MR. Steady progress and recent breakthroughs
in the accuracy of automated genome annotation. Nat
Rev Genet 2008; 9 (1): 62-73.
90. Li G, Sturgis EM, Wang LE, et al. Association of a
p73 exon 2 G4C14-to-A4T14 polymorphism with risk
of squamous cell carcinoma of the head and neck.
Carcinogenesis 2004; 25 (10): 1911–1916.
91. Hazra A, Chamberlain RM, Grossman HB, Zhu Y,
Spitz MR, Wu Xl. Death receptor 4 and bladder
cancer risk. Cancer Res 2003; 63: 1157–1159.
92. Shin MS, Kim HS, Kang CS, et al. Inactivating
mutations of CASP10 gene in non-Hodgkin
lymphomas. Blood 2002; 99 (11): 4094–4099.
93. Park WS, Lee JH, Shin MS, et al. Inactivating
mutations of the caspase-10 gene in gastric cancer.
Oncogene 2002; 21 (18): 2919–2925.
94. Kim HS, Lee JW, Soung YH, et al. Inactivating
mutations of caspase-8 gene in colorectal carcinomas.
Gastroenterology 2003; 125 (3): 708–715.
95. Lee SH, Shin MS, Kim HS, et al. Somatic mutations
of TRAIL-receptor 1 and TRAIL-receptor 2 genes in
non-Hodgkin’s lymphoma. Oncogene 2001; 20 (3):
399–403.
96. MacPherson G, Healey CS, Teare MD, et al.
Association of a common variant of the CASP8 gene
with reduced risk of breast cancer. J Natl Cancer Inst
2004; 96 (24): 1866–1869.
97. Seker H, Butkiewicz D, Bowman ED, et al.
Functional significance of XPD polymorphic variants:
attenuated apoptosis in human lymphoblastoid cells
with the XPD 312 Asp/Asp genotype. Cancer Res
2001; 61 (20): 7430- 7434.
98. Fidler IJ. Critical determinants of metastasis. Semin
Cancer Biol 2002; 12: 89−96.
99. Hunter KW. Host genetics and tumour metastasis. Br
J Cancer 2004; 90: 752−755.
100. Woodhouse EC, Chuaqui RF, Liotta LA. General
mechanisms of metastasis. Cancer 1997; 80 (8 Suppl):
1529-1537.
101. Ekmekci A. Gen, Genetik Değişim ve Hastalıklar,
Gazi Kitabevi. Ankara, Turkiye, 1st ed., 2006; 217-
245.
102. Risau W. Mechanisms of Angiogenesis. Nature 1997;
386: 671-674.
103. Watson CJ, Webb NJ, Bottomley MJ, Brenchley PE.
Identification of polymorphisms within the vascular
endothelial growth factor (VEGF) Gene: correlation
with variation in VEGF protein production. Cytokine
2000; 12: 1232-1235.
104. Claffey KP, Robinson GS. Regulation of VEGF/ VPF
expression in tumour cells: consequences for tumour
growth and metastasis. Cancer Metastasis Rev 1996;
15: 165-176.
105. Koch AE, Harlow LA, Haines GK, et al. Vascular
endothelial growth factor. A cytokine modulating
endothelial function in reumatoid arthritis, J Immunol
1994; 152 (8): 4149-4156.
106. Miller JW, Adamis AP, Aiello LP. Vascular
endothelial growth factor in ocular neovascularization
and proliferative diabetic retinopathy. Diabetes Metab
Rev 1997; 13; 37-50.
107. Saaristo A, Karpanen T, Alitalo K. Mechanisms of
angiogenesis and their use in the ınhibition of tumor
growth and metastasis. Oncogene 2000; 19: 6122-
6129.
108. Davis S, Aldrich TH, Jones PF, Acheson A, Compton
DL, Jain V, et al. Isolation of angiopoietin-1, a ligand
for the tie2 receptor, by secretion-trap expression
cloning. Cell 1996; 87 (7): 1161-1169.
109. Maisonpierre PC, Suri C, Jones PF, et al.
Angiopoietin-2, a natural antagonist for Tie2 that
disrupts in vivo angiogenesis. Science 1997; 277
(5322): 55-60.
110. Konac E, Onen HI, Metindir J, Alp E, Biri AA,
Ekmekci A. Lack of association between -460 C/T
and 936 C/T of the vascular endothelial growth factor
and angiopoietin-2 exon 4 G/A polymorphisms and
ovarian, cervical, and endometrial cancers. DNA Cell
Biol 2007; 26: 453-463.
111. Onen IH, Konac E, Eroglu M, Guneri C, Biri H,
Ekmekci A. No association between polymorphism in
the vascular endothelial growth factor gene at
position-460 and sporadic prostate cancer in the
Turkish population. Mol Biol Rep 2008; 1: 17-22.
112. Wang GL, Semenza GL. Purification and
characterization of hypoxia-inducible factor 1. J Biol
Chem 1995; 270: 1230–1237.
113. Konac E, Onen HI, Metindir J, Alp E, Biri AA,
Ekmekci A. An investigation of relationships between
hypoxia-inducible factor-1 alpha gene polymorphisms
and ovarian, cervical and endometrial cancers. Cancer
Detect Prev 2007; 31: 102-109.
114. Vogelstein B, Kinzler KW. Cancer genes and the
pathways they control. Nat Med 2004; 10: 789–799.
115. Hartsough MT, Steeg PS. Nm23/nucleoside
diphosphate kinase in human cancers. J Bioenerg
Biomembr 2000; 32 (3): 301-308.
116. Fearon ER. Human cancer syndromes: clues to the
origin and nature of cancer. Science 1997; 278: 1043-
1050.
117. Ghilardi G, Biondi ML, Caputo M, et al. A single
nucleotide polymorphism in the matrix
metalloproteinase-3 promoter enhances breast cancer
susceptibility. Clinical Cancer Res 2002; 8 (12):
3820-3823.
118. Ghilardi G, Biondi ML, Erario M, Guagnellini E,
Scorza R. Colorectal carcinoma susceptibility and
metastases are associated with matrix
metalloproteinase-7 promoter polymorphisms. Clinic
Chem 2003; 49: 1940-1942.
119. Eroglu A, Ulu A, Cam R, Akar N. Plasminogen
activator inhibitor-1 gene 4G/5G polymorphism in
patients with breast cancer. J BUON 2006; 11: 481-
484.
120. Lei H, Hemminki K, Johansson R, Altieri A, Enquist
K, Henriksson R, et al. PAI-1 -675 4G/5G
polymorphism as a prognostic biomarker in breast
cancer, Breast Cancer Res Treat, DOI:
10.1007/s10549-007-9635-3 July 7; 2007.
121. van den Bemd GJ, Pols HA, van Leeuwen JP. Antitumor
effects of 1,25-dihydroxyvitamin D3 and
vitamin D analogs. Curr Pharm Des 2000; 6: 717-732.
122. Haussler MR, Whitfield GK, Haussler CA. The
nuclear vitamin D receptor: biological and molecular
regulatory properties revealed. J Bone Miner Res
1998; 1: 325– 349.
123. Drocourt L, Ourlin JC, Pascussi JM, Maurel P,
Vilarem MJ. Expression of CYP3A4, CYP2B6, and
CYP2C9 is regulated by the vitamin D receptor
pathway in primary human hepatocytes. J Biol Chem
2002; 277: 25125–25132.
124. Brown AJ, Dusso A, Slatopolsky E. Vitamin D. Am J
Physiol Renal Physiol 1999; 277: F157–175.
125. Uitterlinden AG, Fang Y, Van Meurs JB, Pols HA,
Van Leeuwen JP. Genetics and biology of vitamin D
receptor polymorphisms. Gene 2004; 338: 143–156.
126. Obara W, Suzuki Y, Kato K, Tanji S, Konda R,
Fujioka T. Vitamin D receptor gene polymorphisms
are associated with increased risk and progression of
renal cell carcinoma in a Japanese population. Int J
Urol 2007; 14: 483-487.
127. Taylor JA, Hirvonen A, Watson M, Pittman G,
Mohler JL, Bell DA. Association of prostate cancer
with vitamin D receptor gene polymorphism. Cancer
Res 1996; 56: 4108-4110.
128. Kadiyska T, Yakulov T, Kaneva R, Nedin D,
Alexandrova A, Gegova A, et al. Vitamin D and
estrogen receptor gene polymorphisms and the risk of
colorectal cancer in Bulgaria. Int J Colorectal Dis
2007; 22 (4): 395-400.
129. Lundin AC, Söderkvist P, Eriksson B, Bergman-
Jungeström M, Wingren S. Association of breast
cancer progression with a vitamin D receptor gene
polymorphism. South-East Sweden Breast Cancer
Group. Cancer Res 1999; 59: 2332-2334.
130. Oakley-Girvan I, Feldman D, Eccleshall TR,
Gallagher RP, Wu AH, Kolonel LN, et al. Risk of
early-onset prostate cancer in relation to germ line
polymorphisms of the vitamin D receptor. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13 (8): 1325-1330.
131. Morrison NA, Yeoman R, Kelly PJ, Eisman JA.
Contribution of trans-acting factor alleles to normal
physiological variability: vitamin D receptor gene
polymorphism and circulating osteocalcin. Proc Natl
Acad Sci USA 1992; 89: 6665-6669.
132. Faraco JH, Morrison NA, Baker A, Shine J, Frossard
PM. ApaI dimorphism at the human vitamin D
receptor gene locus. Nucleic Acids Res 1989; 17:
2150.
133. Morrison NA, Qi JC, Tokita A, Kelly PJ, Crofts L,
Nguyen TV, et al. Prediction of bone density from
vitamin D receptor alleles. Nature 1994; 367 (6460):
284-287.
134. Onen HI, Ekmekci A, Eroğlu M, Konac E, Yeşil S,
Biri H: Association of genetic polymorphisms in
vitamin D receptor gene and susceptibility to sporadic
prostate cancer. Exp Biol Med 2008; 233 (12): In
Press.
Abdullah Ekmekçi, Ece Konaç, H. İlke Önen
Gazi Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyoloji ve Genetik Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye
Genetik
-
İnsanlarda Kaç Kromozom Vardır?
-
Sık görülen mikrodelesyon sendromları nelerdir?
-
Bilim insanları kromozomları nasıl inceler?
-
Arkea'da Kromozomlar ve DNA Replikasyonu
-
DNA Onarım Mekanizmaları Nelerdir?
-
DNA hasarına neden olan etkenler nelerdir?
-
XYY Süper Erkek Sendromu - JACOB’S, Sendromu
-
Bitki doku kültürü çalışmaları ile haploid bitkiler elde edilebilir
-
Gram pozitif bakterilerden genomik DNA izolasyon protokolü
-
E. coli bakterisinden genomik DNA izolasyon protokolü
-
DNA’nın Keşfi
-
İnsan Genom Projesi Nedir ? Amaçları Nelerdir ?
-
Genomik mikrodizilimlerle ikilenme teşhisi yöntemi
-
Gen duplikasyonu ve amplifikasyonu nedir?
-
DNA ile RNA Arasndaki Farklar ve Benzerlikler Nelerdir