Biyologlar - Biyolojiye Gerçekçi Yaklaşım

Epidermolizis Bülloza

Kalıtsal epidermolizis bülloza (EB) hastalığı genetik geçişli bir hastalık olup, cilt ve mukoza zarlarında kabarcıklar, erozyonlar ve cilt yaralarının oluşumuna sebep olan cilt kırılganlığı ile karakterize bir hastalıktır.

Klinik bulguları ve genetik nedenler heterojen olduğu için kompleks bir hastalıktır. EB’nin oluşmasında tam 16 adet genin değişikliği söz konusudur. EB hastalığı kendi arasında 4 farklı alt sınıfa ayrılmaktadır ve bu alt sınıflar da kendi arasında farklı fraksiyonlara ayrılmaktadır. Bu alt sınıflar; Epidermolizis bülloza simpleks, Junctional epidermolizis bülloza, Distrofik epidermolizis bülloza ve Kindler sendromudur. 

Şekil 1: Ciltteki farklı tabakalarda oluşan EB tipleri.

Epidermolizis bülloza simpleks, cildin epidermzal seviyesinde bölünme ve kabarma ile karakterize olup değişken bir fenotipik şiddet spektrumuna sahiptir. EBS’nin genetiği oldukça karmaşıktır. 7 adet genin (KRT5, KRT14, KLHL24, PLEC, EXPH5, STD, CD151) mutasyonu ile ilişkilendirilmiştir ve diğer EB alt sınıfları ile karşılaştırıldığında en büyük çeşitliliği sunmaktadır. Çoğu EBS vakasının kalıtım modeli otozomal dominant geçişlidir fakat otozomal resesif olarak geçişli olan vakalar da söz konusudur. 

Başka bir EB alt sınıfı olan Juctional EB (JEB) cildin lamina lucida isimli tabakasında, bölünme, yaralar ve cildin kabarması ile karakterizedir. JEB’deki dermoepidermal ayrılma bazal membranda yer alan temel komponenetlerin işlevini etkileyen genetik nedenlerden meydana gelmektedir. JEB’de erken ölümler görülmesi muhtemeldir. JEB’de EBS’de olduğu gibi 7 adet genin (laminin 332, COL17A1, ITGB4, ITGA6, ITGA3, LAMA3A, laminin) mutasyonu sonucunda oluşan ve otozomal resesif geçişli bir kalıtım modeline sahip olan EB alt sınıfıdır.

Bir diğer tip Distrofik EB’de ise cildin sublamina densa bölgesinde oluşan bozukluk sonucu, cildin bölünmesi ile karakterizedir. DEB hem otozomal dominant (AD) olarak hem de otozomal resesif (AR) olarak geçişli hastalıktır. En şiddetli fenotipik bulgular AR geçişli hastalarda meydana gelmektedir. Ellerin ve ayakların sakatlayıcı skarlaşması, şiddetli ekstraktanöz tutulum ve erken ölüm ile tanımlanmış şiddetli fenotipik spektruma sahiptir. Bu şiddetli fenotipik spektrum DEB’in moleküler patofizyolojisini ve temellerini anlaşılmasını zorlaştırmaktadır. Sublamina densadaki ankraj fibrillerinin oluşmasını sağlayan proteinlerin sentezi için talimat veren COL7A1 genindeki ekspresyon seviyelerinin düşmesi ile tip VII kollajen mutasyonu sonucu oluşmaktadır.

Son alt sınıf olan Kindler EB (KEB) daha önce Kindler Sendromu olarak da bilinmektedir. Kindler sendromu klinik ve biyolojik temelleri EB ile ilişkili olduğu için EB alt sınıfı olarak sınıflandırılmıştır. KEB diğer alt sınıflara göre oldukça nadir gözlemlenen bir durumdur. İlk duyurulduğundan bu yana sadece 250 kişiye KEB tanısı konmuştur.

EB hastalığı çok kompleks ve heterojeniteye sahip bir hastalıktır. Hastalığın moleküler organizasyonu ve genetiği tam olarak çözülememiştir. Bu yüzden hastalık oldukça nadirdir ve net bir klinik tedavisi yoktur. Projemizde EB alt sınıflarından olan DEB’in RDEB fraksiyonu için genetik tedavi metodolojisi oluşturmaktır. Gerekli gen terapi yaklaşımlarından da faydalanarak ve mutasyon analizi yaparak hem patojenik mutasyonları belirlemek hem de mutasyonun meydana gelme insidansını çözümleyebilmek oluşturulan metodolojinin ana hedeflerindendir.

Kelebek hastalığı belirtileri, hastalığın türüne, kişiye göre ve hastalığın hangi vücut sistemini etkilediğine göre değişiklik gösterir. RDEB de hastalık doğumla başlayarak yaygınlaşıp zamanla devam eder. Bazı bül oluşumları spontandır fakat çoğunlukla travma veya basınç bölgelerinde ortaya çıkarlar. Yenidoğum sürecinde sıklıkla eller,ayaklar,kalçalar,skapula, yüz,diz ve dirseklerde, çocukluk döneminde ise dizler,dirsekler, eller ve ayaklar tutulur. Skarlar üzerinde milyum oluşumu gözlenmektedir ve şiddetli olgularda deri parşomene benzer şekilde incelir. El ve ayak parmaklarında yapışıklık, psödosindaktiliye bağlı olarak hareket kısıtlılığı gerçekleşmekte ve tek parmaklı eldiven görünümü oluşmaktadır. Hastalığın en önemli komplikasyonları, el ve ayakta tekrarlanan büllerin yol açtığı fibröz dokunun parmak füzyonu ve eklemlerde fleksiyon kontraktürleri ile sonlanmasıdır. Tırnak yatağındaki tutuluma göre tırnak yokluğu ve distrofisi oluşur. Korneal opasite, blefarit, konjunktivit, skatrisiyel ektropion oluşur. Müköz membranların tutulumu sonucu oluşan büller ve erozyonlar sonucu diş kayıpları, ankiloglosi ve mikrostomi beslenme bozukluklarına neden olur. Özefagusta gelişen yapışıklıklar ve darlıkların neden olduğu beslenme bozuklukları, büyüme geriliği ve anemi diğer deri dışı bulgulardır. Hastalar erken bebeklik veya çocukluk döneminde kronik böbrek yetmezliği sonucu yaşamlarını kaybederler.

Epidermolizis bülloza hastalarında tedavide amaç öncelik olarak yeni bül oluşumuna sebep olmamak için travmadan kaçmak, enfeksiyonları önlemek ve yara iyileşmesini arttırmaktır. Bu sebeple hasta yakınlarının hasta bakımı konusunda eğitilmesi gereklidir. Psikososyal açıdan özellikle ileri seviyede vakalarda hasta kadar aileyi de etkilemektedir. Aynı zamanda hasta yakınları EB’li çocuğun tutulması, giysi ve ayakkabı giyiniminde, yatak kullanımı, büllerin patlatılması, yapışkan bant kullanımında, hijyen ve banyo konusunda da bilgilendirilmedir. Beslenme konusunda da kalori ve protein açısından zengin yumuşak ve lifli gıdalar verilmesi, demir, çinko, selenyum, vitamin D3 desteği sağlanması gerekmektedir. Beslenme güçlüğü gibi sorunlarda gastrostomi görülebilmektedir. Bahsedilen sebeplerden ötürü hem yara bakımı hem beslenme şekli EB’li hastalarda kritik öneme sahiptir. Bazı hastalarda yara bakımı ve beslenme şekli konusunda maddi açıdan eksik olma durumunda daha fazla ve acı verici problemler oluşmaktadır.

EB'nin dört alt tipinden biri, özellikle ellerde ve ayaklarda travma bölgelerinde erozyonlara, kötü iyileşen kronik ülserlere ve yaygın skarlaşmaya yol açan sublamina densa kabarcıklar ile karakterize distrofik varyanttır (DEB). Kabarcıklanma ayrıca kornea ve gastrointestinal epitelde de oluşmaktadır ve hastalar sıklıkla, ağızdan beslenirken zorluk çekmektedirler çünkü klinik sonuçları olan yemek borusunda yara izleri meydana gelmektedir. Hastalar sıklıkla metastatik skuamöz hücreli karsinom geliştirir ve bu da metastazlardan erken ölüme yol açmaktadır. DEB, dermal-epidermal taban zarının alttaki dermise bağlanmasını sağlamada kritik bir rol oynayan bağlayıcı fibrillerin ana protein bileşeni olan tip VII kollajeni kodlayan gen olan COL7A1'deki mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. DEB'li hastalarda ankraj fibrillerinin elektron mikroskobik incelemesi, morfolojik değişiklikler, sayılarında azalma veya hastalığın fenotipik şiddeti ile belirli bir dereceye kadar ilişkili olan tam yokluğu gösterebilir. 

Referanslar

Mariath, L. M., Santin, J. T., Schuler-Faccini, L., & Kiszewski, A. E. (2020). Inherited epidermolysis bullosa: update on the clinical and genetic aspects. Anais brasileiros de dermatologia, 95(5), 551–569.

Has, C., & Fischer, J. (2019). Inherited epidermolysis bullosa: New diagnostics and new clinical phenotypes. Experimental dermatology, 28(10), 1146–1152.

Has, C., Bauer, J. W., Bodemer, C., Bolling, M. C., Bruckner-Tuderman, L., Diem, A., Fine, J. D., Heagerty, A., Hovnanian, A., Marinkovich, M. P., Martinez, A. E., McGrath, J. A., Moss, C., Murrell, D. F., Palisson, F., Schwieger-Briel, A., Sprecher, E., Tamai, K., Uitto, J., Woodley, D. T., … Mellerio, J. E. (2020). Consensus reclassification of inherited epidermolysis bullosa and other disorders with skin fragility. The British journal of dermatology, 183(4), 614–627.

Fine, J. D., Bruckner-Tuderman, L., Eady, R. A., Bauer, E. A., Bauer, J. W., Has, C., Heagerty, A., Hintner, H., Hovnanian, A., Jonkman, M. F., Leigh, I., Marinkovich, M. P., Martinez, A. E., McGrath, J. A., Mellerio, J. E., Moss, C., Murrell, D. F., Shimizu, H., Uitto, J., Woodley, D., … Zambruno, G. (2014). Inherited epidermolysis bullosa: updated recommendations on diagnosis and classification. Journal of the American Academy of Dermatology, 70(6), 1103–1126.

Arin M. J. (2009). The molecular basis of human keratin disorders. Human genetics, 125(4), 355–373.

Coulombe, P. A., Kerns, M. L., & Fuchs, E. (2009). Epidermolysis bullosa simplex: a paradigm for disorders of tissue fragility. The Journal of clinical investigation, 119(7), 1784–1793.

Has, C., Liu, L., Bolling, M. C., Charlesworth, A. V., El Hachem, M., Escámez, M. J., Fuentes, I., Büchel, S., Hiremagalore, R., Pohla-Gubo, G., van den Akker, P. C., Wertheim-Tysarowska, K., & Zambruno, G. (2020). Clinical practice guidelines for laboratory diagnosis of epidermolysis bullosa. The British journal of dermatology, 182(3), 574–592.

Nakano, A., Lestringant, G. G., Paperna, T., Bergman, R., Gershoni, R., Frossard, P., Kanaan, M., Meneguzzi, G., Richard, G., Pfendner, E., Uitto, J., Pulkkinen, L., & Sprecher, E. (2002). Junctional epidermolysis bullosa in the Middle East: clinical and genetic studies in a series of consanguineous families. Journal of the American Academy of Dermatology, 46(4), 510–516.

Nakano, A., Chao, S. C., Pulkkinen, L., Murrell, D., Bruckner-Tuderman, L., Pfendner, E., & Uitto, J. (2002). Laminin 5 mutations in junctional epidermolysis bullosa: molecular basis of Herlitz vs. non-Herlitz phenotypes. Human genetics, 110(1), 41–51.

Yuen, W. Y., Lemmink, H. H., van Dijk-Bos, K. K., Sinke, R. J., & Jonkman, M. F. (2011). Herlitz junctional epidermolysis bullosa: diagnostic features, mutational profile, incidence and population carrier frequency in the Netherlands. The British journal of dermatology, 165(6), 1314–1322.

Yenamandra, V. K., Vellarikkal, S. K., Kumar, M., Chowdhury, M. R., Jayarajan, R., Verma, A., Scaria, V., Sivasubbu, S., Ray, S. B., Dinda, A. K., Kabra, M., Kaur, P., Sharma, V. K., & Sethuraman, G. (2017). Application of whole exome sequencing in elucidating the phenotype and genotype spectrum of junctional epidermolysis bullosa: A preliminary experience of a tertiary care centre in India. Journal of dermatological science, 86(1), 30–36.

Dang, N., & Murrell, D. F. (2008). Mutation analysis and characterization of COL7A1 mutations in dystrophic epidermolysis bullosa. Experimental dermatology, 17(7), 553–568.

Varki, R., Sadowski, S., Uitto, J., & Pfendner, E. (2007). Epidermolysis bullosa. II. Type VII collagen mutations and phenotype-genotype correlations in the dystrophic subtypes. Journal of medical genetics, 44(3), 181–192.

Almaani, N., Liu, L., Dopping-Hepenstal, P. J., Lai-Cheong, J. E., Wong, A., Nanda, A., Moss, C., Martinéz, A. E., Mellerio, J. E., & McGrath, J. A. (2011). Identical glycine substitution mutations in type VII collagen may underlie both dominant and recessive forms of dystrophic epidermolysis bullosa. Acta dermato-venereologica, 91(3), 262–266.

Fine, J. D., Eady, R. A., Bauer, E. A., Bauer, J. W., Bruckner-Tuderman, L., Heagerty, A., Hintner, H., Hovnanian, A., Jonkman, M. F., Leigh, I., McGrath, J. A., Mellerio, J. E., Murrell, D. F., Shimizu, H., Uitto, J., Vahlquist, A., Woodley, D., & Zambruno, G. (2008). The classification of inherited epidermolysis bullosa (EB): Report of the Third International Consensus Meeting on Diagnosis and Classification of EB. Journal of the American Academy of Dermatology, 58(6), 931–950.

Chmel, N., Danescu, S., Gruler, A., Kiritsi, D., Bruckner-Tuderman, L., Kreuter, A., Kohlhase, J., & Has, C. (2015). A Deep-Intronic FERMT1 Mutation Causes Kindler Syndrome: An Explanation for Genetically Unsolved Cases. The Journal of investigative dermatology, 135(11), 2876–2879.

Youssefian, L., Vahidnezhad, H., Barzegar, M., Li, Q., Sotoudeh, S., Yazdanfar, A., Ehsani, A. H., Kajbafzadeh, A. M., Mozafari, N., Ebrahimi Daryani, N., Agha-Hosseini, F., Zeinali, S., & Uitto, J. (2015). The Kindler syndrome: a spectrum of FERMT1 mutations in Iranian families. The Journal of investigative dermatology, 135(5), 1447–1450.

Paller AS, Mancini AJ: Bullous disorders of childhood. Hurwitz Clinical Pediatric Dermatology. 4th ed. China: Elsevier Saunders; 2011. p. 303-313.

Fine JD. Inherited epidermolysis bullosa. Orphanet J Rare Dis. 2010 May 28;5:12. 

Fine DJ: Epidermolysis Bullosa. In: Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP et al: eds. Dermatology. 2 nd ed. İspanya: Mosby; 2008. p. 457-466.

Vahidnezhad, H., Youssefian, L., Zeinali, S., Saeidian, A. H., Sotoudeh, S., Mozafari, N., Abiri, M., Kajbafzadeh, A. M., Barzegar, M., Ertel, A., Fortina, P., & Uitto, J. (2017). Dystrophic Epidermolysis Bullosa: COL7A1 Mutation Landscape in a Multi-Ethnic Cohort of 152 Extended Families with High Degree of Customary Consanguineous Marriages. The Journal of investigative dermatology, 137(3), 660–669.

Çeviren ve Derleyen : Alper Demirezen

Kaynak: 

http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/all.php

https://medlineplus.gov/genetics/gene/col7a1/#conditions