Biyologlar - Biyolojiye Gerçekçi Yaklaşım

Covıd-19'a Karşı Tip I İnterferonlar

---

SARS-CoV-2, COVID-19 hastalığına neden olan bir insan koronavirüsüdür. Aralık 2019'da Çin'de ortaya çıktı ve çok sayıda ülkede hızla yayıldı, bir milyondan fazla insanı enfekte etti ve 3 Nisan 2020'ye kadar 55.000'den fazla insan bu viral enfeksiyon dolayısıyla hayatını kaybetti.

Tip 1 interferonlar (IFN-I), her yerde bulunan α ve β alt tiplerini (kendileri birkaç izoformda alt bölümlere ayrılmış) ve ε, ω ve κ alt tiplerini içeren bir grup sitokin gubudur.

Viral bileşenlerin örüntü tanıma reseptörleri (PRR) ile tanınması üzerine çeşitli hücre tipleri, özellikle plazmositoid dendritik hücreler tarafından salgılanırlar ve viral olarak enfekte edilmiş hücrelerin ortadan kaldırılması için immün hücre gruplarını uyaran sitokinlerdir.

IFN-I, viral bir enfeksiyon sırasında üretilen ilk sitokinler arasındadır. Çoğu hücre tipinde plazma zarında bulunan IFNAR reseptörü tarafından tanınırlar.

 IFNAR üzerinde interferon fiksasyonu, STAT1 gibi transkripsiyonel faktörlerin fosforilasyonunu ve bunların interferonla uyarılmış genleri (ISG) aktive ettikleri çekirdeğe yeniden lokalizasyonunu indükler.

 Çoğu ISG, iltihaplanma, sinyal verme ve immünomodülasyonda rol oynar. Viral replikasyona müdahale ederler ve hücre metabolizmasının yavaşlaması veya adaptif bağışıklığın aktivasyonunu destekleyen sitokinlerin salgılanması gibi çeşitli mekanizmalarla yayılırlar. 

ISG'ler, hücreyi patojenlere, membran akışkanlığını azaltan, viral çıkışı veya membran füzyonunu önleyen proteinleri ve viral döngünün bir adımını spesifik olarak inhibe eden antiviralleri daha da hassaslaştıran PRR'leri içerir. IFN-I böylece antiviral bağışıklıkta önemli bir rol oynar. 

İmmünomodülatör özellikleri nedeniyle, IFN-I çok sayıda hastalığın tedavisinde kullanılır: örneğin, multipl sklerozlu hastaların tedavisi için subkutan IFNy enjeksiyonları 20 yıldan fazla bir süredir kullanılmaktadır. 

MERS-CoV ve SARS-CoV, SARS-CoV-2 ile yakından bağlantılı ve epidemiyolojisi, patolojisi ve proteinlerinin birçoğundaki farklılıklara rağmen benzer özellikler gösteren koronavirüs tipleridir.

IFN-I tedavisi MERS-CoV ve SARS CoV karşı incelenmiştir. Çok sayıda çalışmada IFN-I tedavisi ile önemli hastalık iyileşmesinin olmaması, MERS-CoV ve SARS-CoV tarafından kullanılan IFN sinyal yolunun, çalışmalarda kullanılan sınırlı sayıda hasta veya hayvan tarafından inhibisyon mekanizmaları ile açıklanabilir. Buna ek olarak, deney ortamlarındaki tutarsızlıklar veya klinik durumlar nedeniyle sonuçlar genellikle çalışmalar arasında büyük ölçüde farklılık gösterir, örneğin, SARS-CoV üzerinde yapılan bir çalışma, IFN-I tedavisinin olumlu bir etkisini ortaya çıkarmıştır.

 IFNy'nin, IFNa'dan daha güçlü bir koronavirüs inhibitörü olduğu defalarca gösterilmiştir. Bilim insanlarının yaptıkları çalışmalara bağlı olarak, IFN1b veya IFN11a'nın inhibisyondaki en güçlü IFN-I alt tipi olduğu SARS-CoV  ve MERS-CoV  koronavirüslerine karşı etkinliğinin uüksek olduğu görülmüştür.

Sonuç olarak, IFNy1'in koronavirüs enfeksiyonlarını tedavi etmek için en başarılı interferon olduğu ortaya konulmuştur.  Bu gerçek, akciğerdeki IFNy1'in koruyucu aktivitesi ile ilişkili olabilir: pulmoner endotelyal hücrelerde farklılaşma kümesini 73 (CD73) yukarı doğru düzenler, bu da anti-enflamatuar adenosin salgılanmasına ve endotelyal bariyer fonksiyonunun korunmasına neden olur. Bu süreç, klinik verilerin neden IFNβ1a tedavisi ile akut solunum sıkıntısı sendromunda (ARDS) vasküler sızıntıda bir azalmayı gösterdiğini açıklamaktadır.

SARS-CoV ve MERS-CoV'ye karşı IFN-I tedavisi deneylerinden elde edilen bilgi, SARS-CoV-2'ye karşı potansiyel tedavilerin seçiminde değerlidir. SARS-CoV ve MERS-CoV, interferon sinyal yolunu bozabilir. Örneğin, SARS-CoV Orf6 proteini karyoferin taşınmasını bozar ve sonuç olarak STAT1 gibi transkripsiyonel faktörlerin çekirdeğinde ithalatı inhibe ederek interferon tepkisine neden olur.

Benzer şekilde SARS-CoV'nin Orf3b proteini , IFN ekspresyonunun aktivasyonunda yer alan bir protein olan IRF3'ün fosforilasyonunu inhibe eder . Bununla birlikte, SARS-CoV-2'nin Orf6 ve Orf3b proteinleri kesilir ve anti-interferon işlevlerini kaybetmiş olabilir. SARS-CoV-2'nin neden in vitro olarak IFNa'ya önemli bir duyarlılık gösterdiğini açıklayabilir :SARS-CoV-2 replikasyonu interferonlar tarafından tamamen bastırılmasa da, viral titreler çeşitli büyüklüklerde azalır. SARS-CoV2, IFN-I'ye SARS-CoV'den önemli ölçüde daha duyarlıdır; bu, IFN-I tedavisinin en azından birincisi için ikincisine göre daha etkili olması gerektiğini gösterir. Bu hipotezi destekleyen IFNa2b spreylerinin SARS-CoV-2 enfeksiyon oranını azaltabileceği gösterilmiştir. Bu çalışma, IFN-I'in in vitro tarafından onaylanan SARS-CoV-2'ye karşı bir profilaksi olarak kullanılabileceğini göstermektedir. 

Şekil.2: SARS Cov2’nin hücreye girişi  IBS

Yukarıda sunulan verilerden, IFN-I SARS-CoV-2'ye karşı güvenli ve etkili bir tedavi olabilir. MERS-CoV veya SARS-CoV üzerine yapılan çalışmalar sırasında edinilen bilgiler bu açıdan kritik varlıklardır: örneğin, IFNy'nin en güçlü interferon alt tipi olması gerektiğini ve antiviral optimizasyon için IFN-I'nin mümkün olduğunca erken uygulanması tedavi ve olumsuz cevapları önlemek için önemlidir.

 Ayrıca, esas olarak pulmoner lezyonlardan oluşan COVID-19 patolojisi, interferonopatilerle benzer özellikler gösterir: SARS-CoV-2'nin aşırı IFN-I aracılı antiviral yanıtı indükleyerek doku hasarına yol açabilir. Bu hipotez doğrulanırsa, IFN-I tedavisi enfeksiyonun erken evreleri ile sınırlı olmalıdır. Geç evrelerde, patolojiyi hafifletmek için anti-interferon ilaçların kullanılması bile mümkündür.

Çin'de, COVID-19'un tedavisi için kılavuzlar, ribavirin ile birlikte hastalara günde iki kez 5 milyon U IFNa buharı soluma yoluyla uygulanmasını önermektedir.

 Son zamanlarda COVID-19 tedavisi için lopinavir / ritonavir ve IFNa2b (ChiCTR2000029387) veya lopinavir / ritonavir ile ribavirin ve IFNy1b'nin subkütanöz (NCT04276688) bir kombinasyonunu değerlendirmek üzere kaydedilmiştir. Şu anda Çin'de yapılan buhar soluma yoluyla uygulama, özellikle solunum sistemini hedefleme avantajı sunmaktadır; ancak, bilgimiz dahilinde, bu uygulama şeklinin farmakodinamiği ve farmakokinetiği hiçbir zaman değerlendirilmemiştir. Aksine, intravenöz ve subkutan uygulama modları iyi tanımlanmıştır, birçok klinik çalışmada zaten güvenli olduğu kanıtlanmıştır ve benzer farmakodinamik ve farmakokinetiğe sahiptir.

Bu interferon tipinin solunum yolundaki koruyucu etkileri nedeniyle COVID-19 tedavisi için tip III IFN'yi değerlendirmek de uygun olabilir . Lopinavir / ritonavir ile kombinasyon halinde subkutan IFNy1a, klinik çalışmaların WHO Dayanışma konsorsiyumunda tek klinik olarak lopinavir / ritonavir, hidroksiklorokin ve remdesivir ile karşılaştırılır.

Sonuç olarak, IFNy1 enfeksiyonun erken evrelerinde COVID-19'a karşı güvenli ve yüksek kaliteli bir tedaviyi açıklayabilir. Benzer tedaviler MERS-CoV ve SARS-CoV virüslerine karşı karışık bir verime sahipti, ancak in vitro çalışmalar SARS-CoV-2'nin IFN-I'ye diğer koronavirüslerden önemli ölçüde daha duyarlı olabileceğini düşündürmektedir. COVID-19 için mevcut hayvan modeli eksikliği, IFN-I tedavisinin klinik değerlendirmesini engellememelidir, çünkü güvenliği çok sayıda bağımsız klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Çin'de 2020 yılının başlarında, yakın bir gelecekte beklenen IFN bazlı COVID-19 tedavisi hakkındaki verilerin yayınlanması, bu tedavinin önemi hakkında daha doğru bilgi vermelidir.

Çeviren ve Derleyen: Melisa BEYHAN

Referanslar:

Makale: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0166354220302059

Şekil1: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554776/figure/article-52171.image.f3/

Şekil2: https://www.labmanager.com/news/new-coronavirus-sars-cov-2-mapped-out-22279

---