Biyolojiye gercekci yaklasimin tek adresi.

Arama Sonuçları..

Toplam 6 kayıt bulundu.

Zehirli Bitkiler

Tarihin ilk çağlarından günümüze kadar insanlar bitkilerden besinlerini sağlamış ve şifa aramışlardır ve beslenmelerinin yanında önemli hastalıklarını da şifalı bitkilerle tedavi edebilmişlerdir. Ancak her bitkinin düşüldüğü kadar yararlı olmadığı ya da yararlı etkilerinin yanında zararlı olabilen başka etkilerinin de olduğu görülmüştür. Günümüzde de devam eden her ottan şifa arama geleneği özellikle kırsal yörelerde birçok kaza zehirlenmelerinin ortaya çıkmasına neden olmaktadır. Merak sonucu özellikle çocukların bilmedikleri bir bitkinin yemiş, yaprak ya da başka bir kısmının tadına bakmaları ya da zararsız başka bitkilere benzetip toksik bitkiyi yemeleri sonucu sık sık zehirlenmeler olmaktadır. Birçok bitki çok toksik olmalarına karşın kontrollü kullanıldıklarında tedavide yararlı olabilmektedir. Örneğin Digitalis (yüksük otu) afyon (haşhaş), belladon alkaloidleri, veratrum alkaloidleri, vinca alkaloidleri, ipeka vb, gibi birçok bitkisel toksik Madde günümüzde doğal ya da yarı sentetik türevler şeklinde tedavide kullanılmaktadırlar. Ancak bilinçsiz bir şekilde supraterapötik (aşırı) dozlarda uygulandıklarında çok ağır zehirlenme tablolarının ortaya çıkmasına yol açabilirler. Rönesans döneminin ünlü Alman hekimlerinden Paracelsus (l493-1541)’un ‘yalnız miktar zehiri belirler’ (Dosis sola facit venonum) cümlesi bitkisel maddeler için de geçerlidir. Zehirli mantarlar başta olmak üzere diğer toksik bitkilerle akut zehirlenmelerin şiddetini yenilen miktar belirlenmektedir. Bitkilerle zehirlenmeler daha çok kabuklu yemiş ya da meyve kısmıyla olmaktadır. Örneğin Akdiken (Rhamni cathartica) yılan yastığı (Dracunculus vulgaris), güzel avrat otu (Atropa belladonna), hanımeli (Lonicera japonica), yaban yasemini (Solanum dulcamara), taflan (Prunus laurocerasus), ardıç (Juniperus sp.) ökse otu (Viscum album), çoban püskülü (İlex aquifoİiıım) porsuk ağacı (Taxus bacata), sarmaşık (Parthenocissus sp.), it üzümü (Solanum, nigrum) vb, gibi bitkiler kabuksuz ya da kabuklu meyvelerinde bulunan aktif toksik kısımlarıyla zehirlenmelere neden olmaktadırlar. Buna karşılık, birçok bitki diğer kısımlarıyla ya da tüm bitki olarak toksiktirler. Dikenleri ya da keskin kenarlı yapraklarıyla mekanik olarak. özellikle ciltte irritasyon şeklinde toksik etkilere yol açmaktadırlar. Günlük gıda olarak kullandığımız bazı sebzelerin az ya da çok toksik olabildiklerini unutmamak gerekir. Örneğin patatesin toprak üstündeki yeşil kısımları orta şiddette sindirim bozukluklarına neden olmaktadır. Buna karşın,birçok taze sebzenin kurutulmasıyla içerdikleri toksik maddeler aktivitesini kaybetmektedir. Bazı bitkiler aynı cinsten olmalarına karşın toksik etkileri büyük ölçüde değişebilmektedir. Örneğin Aconitum napellus tehlikeli bitkiler içinde en zehirli olanıdır. Buna karşın aynı cinsten Aconitum septentrionale Eskimolar tarafından sebze olarak yenmelerine karşın hiçbir zehirlenmeye neden olmamaktadır. Aynı şekilde Digitalis purpurea güçlü kardiyotoksik etkisi olmasına karşı aynı cinsten olan Digitalis jaune aynı oranda toksik değildir. Bu nedenle, gerek tedavide gerekse gıda olarak kullanılmalarında bitki cins ve türlerinin tanınması gerekir. Bitkilerin içerdikleri toksik maddelerin kaynağı çeşitlidir. Bazıları alkaloid (Protein), bazıları da glikozid ya da heterosid (Saponinli steroidik yapılı siyanojenli vb.) içerebildikleri gibi birçoğunda olduğu gibi karmaşık kompleks yapılı bir toksik madde de içerebilmektedirler. Zehirli bitkilerde bulunan bu toksik maddeler insan ve hayvanlarda iç organlarda meydana getirdikleri lezyonlar sonucu metabolizmayı bozabildikleri gibi deri ve mukozalarda irritasyonlar yaparak hafif ya da ağır bazı zehirlenme belirtilerinin ortaya çıkmasına neden olmaktadırlar. Ancak, farklı hayvan türlerinin ve insanın zehirli bitkilere verdikleri reaksiyon her zaman aynı şiddette ve özellikte olmayabilir. Örneğin. salyangozlar belladonla beslendikleri halde zehirlenmezler, halbuki bu gibi hayvanları yiyen insan ya da memeli hayvanlarda belladon zehirlenme belirtileri görülebilmektedir. 1. ZEHİRLİ BİTKİLERİN TOKSİK UNSURLARI Bitkisel zehirlerin toksik bileşenleri kimyasal yapılan yönünden önemli farklılıklar gösterir. Toksik unsurların çoğu organik karakterdedir. Kimi bitkiler ise, bazı mineral maddeleri, bünyelerinde toksik dozlarda akümüle edebilirler.Alkaloitler ve protidler azotlu organik; glikozitler, tanenler, laktonlar ve benzerleri azotsuz organik zehirlerdir. Selenyum, nitrat-nitrit gibi mineral zehirler ile kimyasal yapılarından çok, etki mekanizmaları daha iyi bilinen östrojenik etkili özdekler, antiVitaminik faktörler ve fotodinamik ajanlar zehirli bitkilerin başlıca toksik unsurlardır. 1.1. Alkaloidler Alkaloitler güçlü farmakolojik etki ve toksisiteye sahip olan, moleküler yapılarında azot bulunan alkali karakterde bitkisel kökenli özdeklerdir. Azot, çoğunlukla heterosiklik bir halkada ya da lateral zincirde bulunur. Genellikle katı ve renksizdirler. Baz halde iken suda çözünmezler; asitlerle oluşturdukları tuzlar suda çözünür. Alkaloitlerin tannat ve iyodür tuzları suda çözünmez. Bu özellik nedeniyle, alkaloit içeren bitkilerle zehirlenmelerde tanenli bileşikler ve iyodürler, sindirim kanalından alkoloit emilimini engellemek için kimyasal antidot olarak kullanılırlar. Alkaloitlerin etki mekanizmaları çok farklıdır Çoğu sentral sinir sistemi (opium alkaloitleri) ve otonom sinir sistemi (antikolinerjik solanase alkaloit ve alfa adrenolitik ergot alkaloitleri) aracılığıyla etkir. Kolşisin ve benzerleri emeto katartik; pirolizidin alkaloitleri de hepatotoksik olarak etkirler. 1.2. Glikozitler (Heterositler) Hidroliz (enzimatik ya da asit ortamda) sonucu bir ya da birkaç molekül şeker (glikoz) ile karbonhidrat olmayan ve aglikoz (genin) olarak adlandırılan ve toksik etkiden sorumlu olan bir madde veren özdeklerdir. Glikoz ve aglikoz arasındaki bağın karakterine göre 0 - glikozitler (Oksijen atomu eterik bağ) ve S - glikozitler (kükürt atomu) olmak üzere iki gruba ayrılırlar. 1.2.1. O-Glikozitler 1.2.1.1. Siyanogenetik Glikozitler Aglikozları, çoğunlukla nitrilli bir alkoldür. Enzimatik hidroliz sonucu şeker molekülleri, siyanhidrik asit (HCN) ve bir keton ya da aromatik aldehit oluşur. Toksiditeden sorumlu olan hidroliz ürünü siyanhidrik asittir. Farklı ailelere ait çoğu yem bitkisi ve yabani türlerde bulunan siyanogenetik glikozitler özellikle ruminantlarda selüler respirasyondan sorumlu enzim sistemini inhibe ederek, akut formda ve yüksek mortaliteyle seyreden zehirlenmeye neden olurlar. Hidroliz, aynı bitkide bulunan özel enzimler ( lineaceae; keten tohumu, emulsin; acı badem) tarafından katalize edildiği gibi, ruminantlarda retikülo-rumen mikroflorası tarafından salgılanan enzimlerle de gerçekleştirilebilir. Vejetasyonun ilk dönemlerinde yüksek olan glikozit düzeyi vejetasyon ilerledikçe azalabilmektedir. Kuraklık, donma ve çiğnenme gibi bitkilerin normal büyüme hızını bozan faktörler HCN düzeyinde artışa neden olur. Silaj glikozitlerin hidrolizini hızlandırır. Böylelikle serbest hale geçen HCN silajın havalandırılmasıyla giderilebilir. Ancak, bu işlem sırasında çalışanların kendileri için önlem almaları gerekir. - Bitki hormonu herbisitler uygulandıkları yörelerde yetişen bitkilerde siyanogenetik glikozit düzeyinin artışına (fitohormonların dolaylı toksisitesi) neden olurlar. HCN düzeyinde fosfatlı gübreler azalmaya azotlu gübreler ve bitki parazitleri ise artışa neden olur. Siyanogenetik glikozit taşıyan bitkilerin toksisitesi değinilen koşullara göre değişkenlik gösteren HCN düzeyi ve glikozit yanında tüketilen bitki miktarı ve tüketim süreci, HCN’in sindirim kanalında liberasyon hızı ile emilim ve dokularda detoksikasyon düzeyine bağımlıdır. Bu nedenle, toksik dozu belirlemek zordur. Siyanogenetik glikozitlere karşı en duyarlı hayvanlar ruminantlardır. Koyun ve keçi muhtemelen enzimatik farklılık nedeniyle sığıra oranla daha dayanıklıdırlar. Tek midelilerde, midenin asit ortamında glikozidi hidrolize eden enzim, kısmen de olsa yıkımlanabilir. HCN, karaciğerde spesifik bir enzim (rodanaz) tarafından tiyosiyanata dönüştürülerek metabolize edilir. Ancak, özellikle sığırda başka metabolik olayların olduğu da düşünülmektedir. Serbest HCN’in ruminantlarda letal dozu 2-2.3 mg/kg dolayındadır. Bu miktar HCN’i glikozit formunda (4-4.5 mg/kg) kısa sürede tüketen ruminantlarda ağır zehirlenme tablosu şekillenir. Otlakta bir hayvan saatte 4 mg/kg düzeyde glikozide saatlerce tolore edebilir. Koyun, günde (gün boyu) 15-20 mg/kg HCN´i detoksike edebilir. Genelde 100 gramında 20 mg (200 ppm) HCN içeren bitkiler, hayvanlarda zehirlenmeye neden olur. Sindirim ya da solunum yoluyla emilen HCN ve siyanürler, selüler respirasyon (hücre solunumu) enzim sistemini (sitokrom a3) bloke ederek histotoksik anoksiye neden olurlar. 1.2.1.2. Steroidik Glikozitler kalp yetmezliğinin etkin ilaçları olan ve çok küçük dozlarda kardiyotonik olarak kullanılan kalp glikozitlerini (dijitalikler) kapsayan bu grup moleküllerin aglikozu, asteroit (siklopentano-perhidrofenantren) halka sistemi ve bunun 17 no’lu karbonuna bağlanan beşgen ya da altıgen bir lakton halkasından ibarettir. Majör glikozit kaynağı olan bitkilerden yüksük otu türleri (Digitalis cariensis, D. davisiana, D. ferruginea D. grandiflora, D. lanata, D. trojana D. viridiflora) ile ada soğanı (Urginea maritima) yanında glikozit kaynağı olarak kullanılmayan, ancak toksik unsur olarak kardiyotonik etkili glikozit içeren inci çiçeği (Convallaria majalis) adonis türleri (A. aestivalis -keklikgözü, A. flammea - kandamlası), zakkum (Nerium oleander) ve kimi Helleborus türleri (Bohça otu, H. orientalis, H. vesicarius) de Anadolu ve Trakya’da yaygın olarak yetişmektedir. Bununla birlikte anılan bu bitkilerle evcil hayvanlarda zehirlenme insidensi azdır.Kimi kaynaklarda saponinler (saponositler) de bu grupta gösterilmektedir. Saponinlerin aglikozu (sapogenin) steroidik ya da triterpenik (oleanan çekirdekli) yapıdadır. Sistemik toksiditeleri az olan saponinler yem bitkilerinde de yaygın olarak bulunurlar. Yaklaşık 80 aileye ait 500’ü aşkın bitki türünden Saponin izole edilmiştir. Ruminantlarda meteorizasyonun temel nedenleri arasındadırlar; kanatlılarda ise, gelişme ve yumurta verimini inhibe ederler. Antrasenik glikozitlerin aglikozları ise, antrasen halkalı bir polifenoldür. Işkın, kara akçaağaç gibi bitkilerde bulunan bu glikozitler yüksek dozda şiddetli purgasyona neden olurlar. 1.2.2. S - Glikozitler (Glusinolatlar) Özellikle Cruciferae (turpgiller) ailesine ait bitkilerin yaprak gövde kök ve özellikle tohumlarında bulunan ve genellikle uçucu olan, S - glikozitler, enzimatik (myrosinase) hidroliz sonucu glikoz ve organik aglikoz oluşturur. Organik aglikoz bir izotiyosiyanat (senevol) bir tiyosiyanat ya da bir organik nitril ve kükürttür. Glusinolatların hidroliz ürünlerinden izotiyosiyanatlar, deri ve mukozalarda irkiltici etkiye (gastro-intestinal, respiratuvar ve renal lejyonlar) sahiptirler. Ayrıca, guatrojenik (proguatrin) etkileriyle tiroid bozukluğuna neden olurlar. Tiyosiyanatlar ise, tiroid bezinde iyot düzeyini düşürürler; böylelikle iyot uygulamasıyla sağaltılabilen bozuklukları oluştururlar. Brassica türü bitkilerde (kolza, lahana, ot lahanası, şalgam) bulunan 5-glikozitler hidrolizle stabil olmayan izotiyosiyanat’a, bu da kristalizasyonla goitrine dönüşür. S-glikozitlerin hidroliz ürünü izotiyosiyanatlar irritan ve antitroit; goitrin ise guatrojen etkilidir. Bu nedenle s-glikozit içeren bitkilerle zehirlenme klinik yönden farklı seyreder 1. Akut zehirlenme izotiyosiyanatların irritan etkisinden kaynaklanan bu sendrom sindirim, solunum bozuklukları ile renal lezyonlar ve nefritle karakterizedir (hardal, turp). 2. Tiroit bozuklukları Bitkilerin yeşil kısımlarında bulunan glusinolatların hidroliz ürünü inorganik izotiyosiyanatlar, dönüşümlü kompetisyonla, tiroitte iyot akümülasyonunu önleyerek iyot yönünden fakir rasyonla beslenen- hayvanlarda guatr şekillenmesine neden olurlar. Bu sendrom iyotla sağaltılabilir. Proguatrinin son ürünü olan goitrin ise tiroksin formasyonunu inhibe ederek iyot kullanımıyla sağaltılamayan tiroit bozukluğuna neden olur. Glusinolatların hidroliz ürünleri plasenta engelini geçer ve sütte de atılırlar. Bu nedenle, gebeliği döneminde glusinolatlı bitkilerle beslenen hayvanların yavrularında (keçi) ve süt emenlerde de tiroit bozuklukları görülür. Glusinolat içeren kimi bitkiler, özellikle kolza ve Lahana etyolojisi tam bilinmeyen, anemi ve hemoglobinüriyle karakterize olan zehirlenmeye de neden olabilirler. 1.3. Saponinler (Saponositler) Kalıcı köpük oluşturmaları ve acı lezzetleriyle karakterize olan saponinler, azotsuz nötr ya da hafif asit karakterli, glikozit benzeri maddelerdir. Aglikon ya da sapogeninleri steroit veya oleanan çekirdekli triterpenik yapıdadır. Soğukkanlı (poiklioterm) hayvanlar için çok toksiktirler. Yerel olarak irkiltici etki oluşturur; eritrositlerin hemolizine neden olurlar. Bitkiler aleminde oldukça yaygındırlar; 500’ü aşkın bitki türünden saponin izole edilmiştir. Kaba yonca (Medicago sativa), karamuk (Agrostemma githago), sabun otu (Saponaria officinalis), gazel boynuzu (Lotus corniculatus), tırfıl (Trifolium repens, T. fragiferum), at kestanesi (Aesculus hippocastanum), bohçaotu (Helleborus orientalis), yılan yastığı (Arum maculatum) yüksek düzeyde saponin içeren bitkilerdir. Saponinlerin toksisitesi kaynak bitkiye, yapılarına ve alınan miktara bağımlıdır. Acı lezzette oluşları tüketimi sınırlandırabilir. Tanen ve kolesterol bağlanmayla saponinleri inaktive edebilirler. Toksisite saponinden çok hidroliz ürünü sapogeninle ilgilidir. Bu nedenle, saponinlerin hidrolizini gerçekleştirebilen sindirim kanalı mikroflorası da (Butryrivibrio) toksisiteyi etkiler. Saponin içeren yem bitkileri ruminantlarda meteorizasyonun başlıca nedenleridir. Rumen içeriğinin yüzeysel tansiyonunu azaltarak stabil köpük oluştururlar. Böylelikle, fermantasyon gazları geğirmeyle (erukasyon) vücut dışına çıkarılamaz. Meteorizasyon oluşumunda kuşkusuz diğer faktörlerin, özellikle sitoplazmik proteinlerin (kaba yoncada % 4) de rolü vardır. Öte yandan, saponin ve sitoplazmik proteinler yanında, bunlarla inaktif kompleks oluşturabilen taneni de içeren bitkilerin (gazel boynuzu) meteorizasyon oluşturma insidensi düşüktür. Kimi saponinler, sindirim kanalından salgılanan enzimleri, özellikle kimotripsini inhibe ederler. Bu özellikteki saponinler sindirim kanalında irritasyona neden olurlar. Saponinler kanatlılarda gelişme ve yumurta verimini inhibe ederler piliç rasyonlarına % 5 oranında katılan kaba yonca unu, içerdiği saponinler nedeniyle, piliçlerde büyümeyi geciktirir. Yumurta tavuğu yemlerine katılan kaba yonca unu (% 10) yumurta verimini düşürür. Saponinlerin bu etkisi, rasyona kolesterol ilavesiyle giderilebilir. Saponinli bitkilerle zehirlenmeye karşı profilaktik önlemler alınmalıdır Bitkilerin pek çoğunda kendilerini savunmaları için bir miktar zehir bulunur. Sonuçta onlar bitki ve bir tehlike anında kaçacak yerleri yok. Bazılarını şirin görüntüsüne aldanmayın çünkü öldürücü olabilirler. Hint baklası Hint yağını bilen ya da kullanan herkes yağı oluşturan maddelerden birinin yani hint baklasındaki bir bileşenin kişiyi birkaç dakikada öldürecek zehre sahip olduğunu tahmin etmez. Meyankökü Bu meyankökü bitkisinin şirin bir görüntüsü var ancak aslında dünyanın en zehirli maddelerinden birisi eğer çiğnenir ya da yutulursa hemen ardından kişinin ölümü gerçekleşir. Boğanotu Canlı mor rengine aldanıp sakın zararsız olduğunu düşünmeyin zira bu bitki en ölümcül bitkilerden bir tanesi. Bushman zehri Afrika’da yaşayan ve oklarının ucuna taktıkları zehirli bitkilerle avlanan bushman insanları bu zehirli bitkiyi özellikle avlanmak için kullanırlar. Çan çiçeği Bu çiçeği salladığınızda çıkan güzel ses sizi aldatmasın. Bir keresinde tadını merak ettiği için bu bitkiden çay yapan 18 yaşındaki bir genç zehirlenerek komaya girdi. Su baldıranı Zehirli baldıran Sokrates tarafından içildiği için çok bilinen bir zehirli bitkidir. Ama su baldıranı da en az onun kadar zehirlidir. İngiliz porsuğu Dünyadaki en zehirli ağaçlardan birisidir. Muhteşem görüntüsü böylesi bir zehri taşıyabileceğini göstermese de panzehiri olmayan ve çabuk etki yapan bir zehirli bitkidir. Loğusa otu Bu bitki daha çok inekler ve koyunlar için tehlikelidir çünkü beyaz çiçeğine ve yemyeşil gövdesine aldanan hayvanlar bitkiyi yerler ve ne yazık ki bu hayvanların ürünlerini tüketen insanlar da zehirlenirler. Kargabüken özü Kloepatra emrindeki hizmetkârlarına bu bitkiyle intihar etmelerini söylemiştir. Çünkü kendisi de intihar etmek istediğinden zehrin etkili olup olmadığını görmek istemiştir. Menispermum bitkisi Bu bitki kuşlar için zehirli olmamasına rağmen insanlar yediğinde ölümcül bir zehre dönüşüyor. Nergis Zehirli bileşenleri olsa da eski zamanlardan beri bu bitki bir şifa bitkisi olarak da kullanılır. Hatta bazı kültürlerde kelliğe iyi geldiği de düşünülür. Zakkum Zakkumun bir yaprağı bile bir kişiyi öldürmeye yeter. Ama ölümler daha çok atlarda ve besi hayvanlarında görülür. Funda Çiçeklerin en güzeli olan funda bitkilerin de en zehirlilerinden birisidir. Yabani acı kiraz Bu kirazlar küçük ama asla yenmezler. Zehir öncelikle solunum sistemini etkiler ve ardından zehirlenme gerçekleşir. Köpeküzümü Bu bitki baştan aşağıya kara zehir taşır. Bunun bir parçasını bile yiyen insanlar görecekler ki öncelikle sesleri kısılacak çünkü bu bitki öncelikle solunumu etkiler

http://www.biyologlar.com/zehirli-bitkiler

Transplantasyon immünolojisi

TRANSPLANTASYON İMMÜNOLOJİSİ VE TARİHÇESİ İmmünoloji İnsan İmmün (Bağışılık) sistemi zararlı olan organizmaları vücuttan uzaklaştırmaktadır. Bu sistem, vücudumuzun yaklaşık iki trilyon hücresini koruyan, antibadi ve sitokinler üreten hareketli askerleridir. Virüs, bakteri ve tümör hücreleri veya transplante edilmiş hücreler gibi yabancı ya da vücuda ait olmayan hücrelerle koordineli bir biçimde hızlıca çok yönlü bir atağa geçmektedir. Her ne kadar çevre immün cevabı stimüle etse de, immüniteyi kontrol eden genlerdir. Genler antibadi ve sitokinlerin hücre yüzeyini spesifik olarak kodlamaktadır. Genler aynı zamanda sitokinleri tutan hücre yüzey proteinlerini kodlamaktadır (Antijen başka bir bireyde immün cevaba neden olan bir moleküldür. Antijenler genellikle protein veya karbohidratlardır). Yabancı antijen, vücuda ait olmadığından dolayı, bir immün cevaba neden olmaktadır. Genler immüniteyi kontrol ettiğinden, oluşan değişiklikler immünolojik fonksiyonları engelleyebilmektedir. Immünitede oluşan bozukluk, otoimmün hastalıklara, allerjiye ve kansere neden olabilmektedir. Genlerin immünitede büyük rol oynamasından dolayı, teknoloji ile birlikte, hastalıkların tedavisi amacıyla immün sistem güçlendirilmeye çalışılmaktadır. Transplantasyon nedir nasıl yapılır Transplantasyon yöntemi günümüzde oldukça yaygındır. Kalp, böbrek ve başka organların bir kişiden diğerine nakledildiğini sık sık duyarız. Dişlerin transplantasyonunda iki yöntem vardır: Aynı kişiden ve başka kişiden transplantasyon. Aynı kişide bir diş bir çene yarısında dizi dışı bulunur ve normal diş sayısına oranla artıklık gösterirken, diğer tarafta herhangi nedenlerle bir dişin dizide eksik olduğu da görülebilir. Bu durumda iki olasılık vardır: Ya bir diş yuvası önceden hazırdır ya da operatör bu dişi transplante edebilmek için ilkin böyle bir yuva oluşturmalıdır. Bu durumda en uygunu, önceden hazır olduğu için yeni çekilmiş bir dişin boş olan alveolüdür. Ayrıca aynı kişiden transplantasyon dışında, dişin başka kişiden alındığı, kişiden – kişiye transplantasyon da vardır. Kişiden – kişiye transplantasyon çok eskidir de. Örneğin, ortaçağda varlıklı bir bayan bir dişini yitirdiğinde bir kölenin benzer dişini çektirttiği sık sık görülürdü; sonra bu yabancı diş çenesine transplante edilirdi. Oysa her zaman uygun dişli bir köle bulunamazdı. Bayan böyle durumlarda da transplantasyon amacıyla uygun dişini çektirtecek olan bir başka kişiye belirli bir tutar para önerirdi. Kişi artık günümüzde transplantasyonda biraz daha dikkatlidir. Benimsenme olasılığı için en uygunu; plantat-vericisi ve plan-tatralıcısının kardeşler, ana-baba, çocuklar gibi yakın akraba olmalarıdır. Ancak yabancı plantat-vericisi plantat-alıcısıyla aynı kan grubundan ise, bu plantat-vericisinin dişi de kullanılabilir. Kan uyuşmazlığının göz önüne alınmaması eskiden bir çok başarısızlıklara neden olurdu. Tüm plantasyonlarda plantat kökünün vücutta yabancı madde sayılarak atılma tehlikesi vardır. Bu nedenle, transplantat’ın sürekliliği olabildiğince uzatılsın diye gereken her şey yapılmalıdır. Genel diş ve kök tedavisi tıpkı replantasyondaki gibi uygulanır. Çoğu zaman başarı replantasyondaki kadar iyi değildir ve atılmazlığı bütünüyle plantat-alıcısmın kendisine bağlıdır. Tüm transplantasyonlarda ope­rasyondan sonra şineleme son derece önemlidir. Transplantasyon Sonrası Immün Sistemin Yeniden Programlanmasında Monoklonal Antikorların Kullanımı Transplantasyon sonrası immün sistemin yeniden yapılanması sürecinde temel amaç, graftı T lenfositlerinin yıkıcı etkilerinden korumaktır. Monoklonal antikorlar da bu amaca yönelik olarak mevcut immünsüpresif ilaçlara yardımcı olarak kullanılmaktadır. Bazıları indüksiyon tedavisinde, rejeksiyon önlenmesine yönelik olarak, bazıları da dirençli akut rejeksiyon tedavisinde kullanılırlar. Monoklonal antikorların en yaygın kullanılanları basiliksimab ve daklizumabdır. Bu IL-2 reseptör blokerleri, akut rejeksiyon oranlarında önemli azalmalar sağlamaları ve yan etkilerinin olmayışı nedeni ile oldukça benimsenen ilaçlardır. Bunların yanında rituksimab (anti-CD20) ve Campath (anti-CD52) gibi ajanlar da giderek daha çok kullanılmaya başlanan monoklonal antikorlardır. Transplantasyon immünolojisinde, T hücre aktivasyonunda görevli, bazı yeni aracı moleküllerin bulunması monoklonal antikorların da giderek çeşitleneceğini göstermektedir. Transplantasyon Hakkında Sık Sorulan Sorular 1. Canlı veya kadavra vericilerden transplantasyon yapılacak adayların hazırlıkları arasında bir fark var mıdır? Hayır, Kadavra böbreği bekleme listesindeki adaylar da tıpkı canlı vericiden transplantasyon yapılacak adaylar gibi incelenir. Ancak bir kadavra böbreği bulunma olasılığının ne zaman gerçekleşeceği belli olmadığı için. zaman geçtikçe önceden yapılmış muayene le bazı laboratuar incelemelerinde değişiklikler olabilir. Bu nedenle kadavra böbreği bekleme listesindeki hastaların belli aralıklarla, fizik muayene ve laboratuar incelemeleri yineletmeleri ger eklidir. Kısaca; kadavra böbreği bekleyen hastalar ameliyata her an hazır durumda olabilir. 2. Transplantasyon adayı hastaların kendi böbreklerine herhangi bir müdahale yapılır mı? Genellikle hastaların kendi böbreklerine dokunulmaz. Ancak, inatçı hipertansiyon, böbreklerde tedaviye dirençli infeksiyon, idrarın mesaneden böbreğe taşması, çok büyük kistik böbrekler söz konusu ise, hastalıklı böbrekler çıkarılır. Bu ameliyat bazı merkezlerde transplantasyondan önce yapılır ve 3-4 hafta sonra yeni böbrek takılır. Bazı merkezlerde ise böbrek nakli ameliyatı yapılırken aynı anda hastanın kendi böbrekleri de çıkarılır. Yalnız her iki ameliyatın aynı seansta yapılması oldukça uzun sürer ve biraz daha risklidir. 3. Kadavra böbrek listesine kayıtlı hastalar için bekleme süresi ne kadardır? ÜIkemizde bugün için kesin bir süre belirtmek mümkün değildir. Listeye çok yeni giren bir hasta, uygun tipte böbrek çıkması ile kısa zamanda transplantasyon şansına kavuşabileceği gibi bazen de uygun bir böbrek çıkmadığı için uzun süre beklenebilir. Olanaklar elverdiğince, uygun böbrek çıktığında daha uzun süre beklemiş olan hastaya öncelik tanınır. Halkımızın bilinçlenerek daha fazla organ bağışında bulunması bekleme süresini kısaltacaktır. Halkımızın bilinçlenerek daha fazla organ bağışında bulunması bekleme süresini kısaltacaktır. 4. Kadavra böbrek bulunduğunda hastalara nasıl haber verilir? Transplantasyon ünitesinde bilgisayarda kadavra böbreği bekleyen tüm hastaların telefon numaraları kayıtlıdır. Uygun bir kadavra böbreği çıktığında günün herhangi bir saatinde size telefonla haber verilere!,, transplantasyon ünitesine gelmeniz istenecektir. Size daha kolay ve kısa sürede haber verebilmemiz için. varsa, birden fazla telefon numaranızı ve yakınlarınızın da telefon numaralarını bildirmeniz faydalıdır. Telefon numaranızda bir değişiklik olduğunda bunu hemen üniteye bildirmelisiniz. 5. Böbrek bulunduğu haberi ile transplantasyon ünitesine çağrılmanız mutlaka böbreğin size takılacağı anlamına mı gelir? Hayır. Bir kadavradan elde edilen iki böbrek için yaklaşık 10 hasta üniteye çağrılmaktadır. Burada, hemen yapılan fizik muayene ve acil laboratuar incelemeleri sonucunda, ünite hekimlerinden oluşan bir kurul tarafından karar verilmekte ve durumu en uygun olan 2 hastaya böbrek takılmaktadır. Böbrek takılmayanlara ise bunun nedenleri açıklanır ve hastalar evlerine gönderilir. 6. Kadavra böbrek, transplantasyon için haber verildiğinde neler yapılmalıdır? Öncelikle bu saatten itibaren hiçbir şey yenilmemeli ve içilmemelidir. Bekleme listesindeki bu hastanın küçük bir çantada, kişisel eşyaları (pijama, terlik gibi) her an hazır olmalıdır. Özelikle şehir dışından gelecek hastaların telaşa kapılmamaları ve hazırlanmakla vakit kaybetmemeleri için önemlidir. Çağrıldığınızda yanınıza eşyaları da alarak en hızlı ulaşım aracı ile. uzak bir şehirde oturmaktaysanız mümkünse uçakla, üniteye gelmelisiniz. 7.Kadavra böbreğin size takılmasına karar verildiğinde ne tür işlemler yapılacaktır? Bu karardan sonra, artık hastanede kalacaksınız. O gün diyalize girmediyseniz acil olarak hemodiyalize alınacak ve bitiminde transplantasyon ünitesine yatırılacaksınız. Gerekli ameliyat hazırlıkları ve transplantasyon öncesi ilaç uygulamalarından sonra böbrek nakli ameliyatına alınacaksınız. Artık yeni böbreğiniz takılacak ve sizin için yeni bir yaşam dönemi başlayacaktır. TRANSPLANTASYON İMMÜNOLOJİSİ TARİHÇESİ Prof.Tbp.Kd.Alb.Ali ŞENGÜL Tarihçe; MÖ 200: Çin?de Kalp nakilleri denemeleri MÖ 600: otolog deri transplantasyonları (Hindu cerrah Sushruta- yüz plastik cerrahisi) Modern transplantasyon dönemi ise 18. Yüzyılın sonlarında deneysel cerrahinin babası olarak da bilinen Hunter tarafından başlatılmış olarak kabul edilmektedir. Carrel 1912?de vasküler anastomoz tekniği ile nobel ödülü almış ve teknik olarak başarılı nakillerin yolunu açmıştır. Daha sonra biyolojik özelliklerden immün sistem üzerine yoğunlaşılmış ve gerçek başarı ancak immünolojik gelişmelerden sonra mümkün olabilmiştir. İlk kan transfüzyonları 17. yy?da hayvanlar ve insanlar arasında denenmiş ve alınan korkunç sonuçlar nedeniyle bu konu 150 yıl boyunca bir daha gündeme gelememiştir. 1900 yılında Landsteiner ve Miller insanları kanlarındaki aglutininlere göre gruplandırarak transfüzyonları tekrar gündeme getirirken, doku tiplendirmesinin de yolunu açmışlardır. 1923 de Williamson homolog ve otolog graftlemeyi kıyaslayarak doku tiplendirmesi için çalışmaların başlamasına sebep olmuştur. 1930 larda moleküler genetikçi George Snell farelerde histokompatibilite lokusu olan H-2 lokusunu keşfetmiştir. 1937 de Gorer insanlarda ilk histokompatibilite antijenini tanımlamış ve self-nonself ayrımını izah etmiştir. 1943 de Medawar tavşanlarda deri grefti çalışmaları yapmış ve otograft-homograft ayrımında akraba olanlarla olmayanların farklılığını ortaya koymuştur. II. Dünya savaşında yanıklı hasların tedavisinde plastik cerrah Gibson ile işbirliği yaparak immün yanıtın 3 temel özelliğini (tanıma, yıkım ve hafıza) tanımlamıştır. 1952 de Dausset multiple kan transfüzyonu yapılanlarda lökoaglutininler oluştuğunu gözlemleyerek insanlarda HLA lokuslarının keşfine giden yolu açmıştır. 1964 de Terasaki ve arkadaşları sitotoksik antikorları kullanarak mikrolenfositotoksisite yöntemi ile antijenlerin serolojik olarak tanımlanmasını sağlamışlardır immünosupresyon 1950 lerde John Loutit tarafından total vücut radyasyonu (TBI) ile farelerde denenmiş, 1958 de Murray (Boston) ve Hamburger (Paris) tarafından ayrı ayrı insanlara uygulanmıştır. 1960 larda AZT geliştirilmiş ve transplantasyonda kullanılmış. Ardından Starzl AZT ile kortikosteroidi kombine ederek başarının artmasını sağlamıştır. 1960 ve 1970 lerden itibaren poliklonal antikor teknolojisi, siklosporinin keşfi, 1980 lerde monoklonal antikor teknolojisinin keşfi ile bu konudaki gelişmeler hız kazanmış, daha modern immünosupressif ajanların keşfi ile neredeyse doku uyumuna bakılmaksızın transplantasyonlar yapılmaya başlamıştır. TANIMLAR Transplantasyon: Donör / verici : Recipient / alıcı: Ortotopik transplantasyon Heterotopik transplantasyon. Rejeksiyon / red Birincil rejeksiyon ikincil rejeksiyon (Hafıza). TANIMLAR (2) Otolog greft / otogreft Oto transplantasyon / otolog transplantasyon Isogreft / syngeneik greft / syngreft Allogeneik greft / allogreft Xenogeneik greft / xenogreft Alloantijen Xenoantijen alloreaktif antikor xenoreaktif antikor ALLOGENEİK TANIMANIN MOLEKÜLER TEMELİ Haplotip identik, inbred farelerde yapılan hücre ve doku nakillerinde rejeksiyon oluşmamaktadır. Farklı inbred fareler arasında yapılan transplantasyonlarda hemen daima rejeksiyon oluşmaktadır. Farklı iki inbred fareden olan F1 dölünde, anne ve babadan alınan greftlerde rejeksiyon oluşmamaktadır. Farklı iki inbred fareden olan F1 dölünden alınan greft, anne ve babaya transplante edildiğinde rejeksiyon oluşmaktadır. MHC / HLA Minör doku uygunluk antijenleri MHC molekülleri dışındaki polimorfik alloantijenler daha zayıf ve daha yavaş bir rejeksiyon reaksiyonu oluştururlar. Bunlara Minör doku uygunluk antijenleri (minor histocompatibility antigens) adı verilmektedir. Birçok minör doku uygunluk antijeni self veya greft MHC molekülleri tarafından işlenip T hücrelerine sunulabilen protein yapısındaki moleküllerdir. MHC moleküllerinden farklı olarak bu minör antijenlerin tanınabilmesi için işlenip MHC molekülleri tarafından sunulmaları gereklidir. ALLOGENEİK TANIMANIN HÜCRESEL TEMELİ Rejeksiyon reaksiyonu, transplante edilen dokuların hem CD4+ ve hem de CD8+ hücreler tarafından tanınması sonucunda gelişir. Değişik T hücre popülasyonlarının alloantijenleri tanımalarını anlamak için mikst lenfosit reaksiyonu (MLR) güzel bir model olarak kullanılmaktadır. MLR ile şu sonuçlara ulaşılabilir: Eğer hücrelerin MHC-sınıf I antijenleri arasında farklılık yoksa CD8+ CTL oluşmayacaktır. Uyarıcı hücrenin MHC-Sınıf-I antijenlerine karşı antikorlar kullanılırsa, hücre lizis’den korunacaktır. Eğer uyarıcı ve uyarılan hücreler arasında MHC Sınıf-II antijen farklılığı varsa alloreaktif CD4+ T hücreleri uyarılacak ve prolifere olarak sitokin üretecektir. Uyarıcı hücre ile aynı MHC sınıf-II antijenlere sahip üçüncü grup hücre kültüre eklenirse alloreaktif CD4+ T hücreleri tekrar uyarılacaktır (İkincil MLR). Uyarıcı hücrenin MHC sınıf–II antijenlerine karşı antikor kullanılırsa, bu antikorlar ikincil MLR’nu önleyecektir. Rejeksiyon Rejeksiyonun değişik formlarının olduğu ve bunların her biri için farklı bulgu ve belirtilerden oluşan tanımlar olduğu bilinmektedir. Ancak çoğu kez bunları biri birinden kesin olarak ayırt edecek kriterler bulunamaz. Gerçekte aynı greftte akut ve kronik rejeksiyon sıklıkla birliktelik gösterir. Sınıflandırmada, transplantasyonu takibeden sürenin uzunluğundan çok, major sınıflandırma kriteri olarak histolojik değişikliklere dikkat etmek gereklidir. Hiperakut rejeksiyon (HAR) : Greft damarlarında hızlı trombotik oklüzyon ile karakterize bir tablodur. Anastomozu takiben dakikalar içerisinde başlar. Özellikle IgM tipi antikorların endotele bağlanarak komplemanı aktive etmesi söz konusudur. Endotelden Von Willebrand faktör sekrete edilir. Kompleman aktivasyonu da endotel hücre hasarına yol açarak koagülasyonu başlatır. Subendotelyal bazal membran proteinlerinin de trombositleri aktive etmesi sonucunda tromboz ve vasküler oklüzyon oluşarak, organda kalıcı iskemik hasar meydana gelir. Hiperakut rejeksiyon (HAR) : (2) IgM türü allo antikorlar: Bu tür antikorlara en iyi örnek ABO kan grubu antikorlarıdır. Normal barsak florasında bulunan bazı bakterilerin karbonhidrat antijenlerine karşı geliştiği düşünülen doğal antikorlar. Doğal Xenoantikorlar. IgG izotipinde alloantikorlar: Eski transplantasyonlar veya multiple gebelik durumlarında oluşurlar. Bu antikorlar Lenfosit Cross Match (LCM) ile ortaya çıkarılabilir. AKUT REJEKSİYON Transplantasyondan sonra 1 hafta ile 4 ay arasında ortaya çıkar ve ilk yıldan sonra da ataklar görülebilir. a) Akut Sıvısal Rejeksiyon : Akut sıvısal rejeksiyon, greft kan damarlarındaki bazı hücrelerde nekroz ile karakterize bir durumdur. Histolojik olarak hiperakut rejeksiyondaki trombotik oklüzyondan çok bir vaskülit sözkonusudur. Akut sıvısal rejeksiyondan endotelyal hücre antijenlerine karşı gelişmiş IgG izotipinde alloantikorlar sorumludurlar. Bu antikorlar kompleman aktivasyonuna da yol açarak etkili olurlar. Bu olaya lenfositlerin de katılması nedeniyle alternatif bir şekilde “akut, vasküler rejeksiyon” olarak da isimlendirilmektedir. Akut Hücresel Rejeksiyon : Bu tip rejeksiyon parenkimal hücrelerde nekroz ile karakterize ve genellikle lenfosit ve makrofaj infiltrasyonu ile birliktedir. Bu infiltrasyondaki lökositler greft parenkim hücrelerinin lizis’inden sorumludurlar. Akut hücresel rejeksiyondan birçok farklı effektör mekanizma sorumlu tutulabilir: CTL’e bağlı lizis, Aktive makrofajlara bağlı lizis (geç tip aşırı duyarlılık reaksiyonunda olduğu gibi), Doğal öldürücü (NK: Natural killer) hücre lizisi. KRONİK REJEKSİYON : Normal organ yapısının kaybolduğu, fibrozis ile karakterize bir durumdur. Patogenezi akut rejeksiyona oranla daha az anlaşılmıştır. Fibrozis, akut rejeksiyondaki hücre nekrozunun iyileşme sürecinde gelişiyor olabilir. Kronik geç tip aşırı duyarlılık reaksiyonunda olduğu gibi aktive makrofajların, trombosit kaynaklı büyüme faktörü gibi mezanşimal hücre büyüme faktörü salgılaması ile ya da kan damarlarındaki hasarlara bağlı olarak ortaya çıkan kronik iskemiye bir yanıt şeklinde gelişmesi ihtimali de vardır. Kronik rejeksiyonun bir başka formu, musküler arterlerde intimal düz kas proliferasyonu ile karakterize olan formdur. Bu düz kas proliferasyonu da geç tip aşırı duyarlılık reaksiyonunun bir sonucu olarak gelişebilmektedir. Greftteki damar duvarlarında bulunan alloatijenlerle uyarılan lenfositlerin makrofajları uyararak, düz kas hücresi büyüme faktörü salgılanmasına yol açtıkları düşünülmektedir Bu form özellikle renal ve kardiyak transplantasyonlarda görülmüştür. Bu şekilde gelişen bir arterioskleroz geç tip greft kayıplarındaki en önemli sebeplerden biridir. Birçok olguda arteriel hasardan önce herhangi bir histolojik bulgu tespit edilmemiştir. ALLOGRAFT REJEKSİYONDAN KORUNMA VE TEDAVİ: İmmün sistemi tam olarak fonksiyonel bir alıcıya aktarılan bir allograft eninde sonunda mutlaka rejeksiyonun bir şekli ile karşılaşacaktır23,24. Rejeksiyondan korunmak ya da rejeksiyonu geciktirmek için gerek klinik çalışmalarda, gerekse deneysel modellerde iki yöntem geliştirilmeye çalışılmıştır: Greftin immünojenitesini azaltmak Alıcının immün sistemini baskılamak Dokuların immünojenitesi Kemik iliği Deri Gastrointestinal kanal Langerhans adacıkları Kalp Böbrek Karaciğer Greftin immünojenitesini azaltmak: İnsanlardaki transplantasyonlarda graft immünojenitesini azaltmak için takip edilen ana strateji, donör ve alıcı arasındaki alloantijenik farklılıkları minimalize edecek bir seçim uygulamaktır. HAR’dan korunmak için donör ve alıcının ABO kan grubu antijenlerinin daima uyumlu olmasına dikkat edilmektedir. MHC moleküllerinin allelik farklılıklarının hem sınıf-I ve hem de sınıf-II lokusları bakımından mümkün olduğu kadar az olmasına ya da tamamen uygun olmasına dikkat edilmekte, bu amaçla donör ve alıcının HLA antijenlerini belirleyen test yöntemleri, moleküler düzeyde analiz yöntemleri ile geliştirilmektedir. Greftin immünojenitesini azaltmak (2) Kan grubu ve HLA tiplemeleri yanında mevcut bir immünizasyon varsa bunun tespiti de çok önemlidir. Bu amaçla hücresel immünizasyonun araştırılması için mikst lenfosit reaksiyonu (MLR) testi yapılmaktadır. Sıvısal bir immünizasyon için ise dolaşan antikorların varlığının araştırılması önemlidir. Lenfosit Cross Match (LCM) Panel reaktif Ab (PRA) Alıcının immün sistemini baskılamak: Greft dokularına karşı reaktif antikorların varlıklarını belirlemek ve plazmaferez gibi yöntemlerle bu antikorları azaltmak. Transplantasyondan önce alloantijenler vererek allografta tolerans oluşturmak: İmmünosupressif tedavilerle T hücrelerini baskılamak veya lizise uğratmak: İMMÜNOSUPRESYON Kortikosteroidler, Metabolik toksinler (azathioprine, cyclophosphamide v.b.), lenfoid dokuların irradiasyonu, spesifik immünosupressif ilaçlar (Cyclosporine, FK506 v.b.), T hücre yüzey moleküllerine spesifik antikorlar kullanılmaktadır. Graft Versus Host Hastalığı (GVHD) İmmünosupressif alıcıda yerleşme fırsatı bulan donör kaynaklı lenfositlerin alıcı dokularına karşı reaksiyon vermesiyle ortaya çıkar. İmmünosupressif kişilere iatrojenik olarak verilmiş immünopotent hücrelerle de ortaya çıkabilir. (Kan transfüzyonu, solid organ transplantasyonları v.b.) Allogenik kemik iliği transplantasyonunun önündeki en büyük engeldir. GVHD Deri, Gastro-intestinal sistem, karaciğer, akciğer başlıca hedef organlardır. Akut reaksiyonlar post-transplant 7-80 günlerde, Kronik formlar ise 3. Aydan sonra ortaya çıkar. Solid organ transplantasyonları sonrasında oluşan GVHD’da transplante organ self kabul edildiğinden o organa karşı reaksiyon oluşmaz. Ortaya çıkan patolojilerin GVHD’na ait olup olmadığını destekleyecek en önemli bulgu periferik kanda kimerizm araştırarak elde edilebilir. Bunun yanında daha invaziv bir yöntem olan Biyopsi de çok değerli bilgiler verebilir. TRANSPLANTASYON ve İMMÜN YANIT Prof. Dr. Mahmut Nezih Çarin İstanbul Tıp Fak. Tıbbi Biyoloji ABD, Transplantasyon Ünitesi MHC gen bölgesi 6. kromozom (6p21.31) üzerinde yerleşmiş olup, yaklaşık olarak 4 Mbp lik bir yer kaplar. En uzun haplotype (110-160 kb) DR53 grup haplotiplerdir. Jan Klein 1977 yılında Sınıf I, II ve III olmak üzere ilk tanımlamayı yapmıştır. Günümüzde HLA sınıf III’ e ait olan bölgenin telomerik ucundaki 0.3 Mbp kısmın sınıf IV bölgesi olarak isimlendirilmesi önerilmektedir. Klasik HLA antijenleri sınıf I geni icindeki HLA-A, -B, -C bölgesinde ve Sınıf II geni içindeki HLA- DR, -DQ, -DP bölgesinde kodlanır. Tüm sınıf I genler 3-6 kb, sınıf II genler ise 4-11 kb uzunluktadır. Klasik antijenleri kodlayan genler dışındaki sınıf I bölgesindeki diğer genler: HLA-E, -F, -G, -H, -J, -K, -L olup, bunlar arasından sadece HLA-E,- F,-G eksprese olmaktadır. Sınıf III bölgesinin ise gen yoğunluğu oldukça fazla olup bunların bir kısmı immün sistem ile ilişkili değildir. Sınıf II bölgesinde klasik antijenleri kodlayan genlerin yanısıra HLA-DM, -DN, -DO, TAP1, TAP2, LMP2 ve LMP7 gibi gen bölgeleride bulunmaktadır. İmmunolojik ve nonimmunolojik fonksiyonu olan bir dizi genden oluşan MHC bölgesi ilk kez farelerdeki transplantasyon çalışmaları ile Peter Gorer tarafından 1937 yılında ortaya çıkarılmıştır. Bu genlerin ürünleri olan moleküller 1958 yılında Jean Dausset tarafından (HLA-A2) tanımlamış, aynı yıl van Rood ve arkadaşları HLA-BW4 ve BW6 antijenlerini ve kan transfüzyonu yapılmış kişilerin ve çok doğum yapmış kadınların serumlarında lökositlere karşı oluşmuş antikorları göstermişlerdir. İlk doku antijenleri lökositlerde saptandığı için insan lökosit antijenleri (Human Leukocyte Antigens = HLA) olarak tanımlanmışlardır. Daha sonraki yıllarda eritrositlerin dışında bütün vücut hücrelerinde bulundukları ve çok önemli oldukları anlaşılarak bu grup antijen sistemi MHC molekülleri veya MHC antijenleri olarakta isimlendirilmiştir. MHC genel bir isimdir ve her bir türün ayrı bir MHC simgesi vardır . MHC molekülleri graft rejeksiyonun temel belirleyicileridirler. Bu nedenle aynı MHC moleküllerini eksprese eden bireyler birbirlerinin doku graftlerini kabul edebilirler veya farklı MHC gen bölgelerine sahip bireyler arasında graft rejeksiyonu gelişir. Bu lokusun keşfinden ancak 20 yıl sonra immun cevapta MHC’nin önemi ortaya çıkarılmıştır. Hugh McDevitt ve arkadaşları 1960’larda kobay ve fareler üzerine yaptıkları çalışmalarda basit polipeptidler ile yapılan immunizasyona karşı antikor oluşmadığını ve gelişen immun yanıtsızlığın MHC bölgesinin haritalanması ile otozomal dominant bir özellik olduğunu buldular. İmmun yanıtı kontrol eden genlere de İmmun yanıt genleri (Immune response =Ir ) adı verildi. Ir genlerinin protein yapıdaki antijenlere antikor yanıtında gerekli olan Th (T helper = yardımcı T) lenfositlerinin aktivasyonunu kontrol ettiğini gösterdiler. 1970’lerin sonunda MHC genlerinin protein antijenlere karşı olan esas rolü anlaşıldı. Her iki HLA antijen yapısı da iki yan yana alfa heliksi tarafından oluşturulan, hücre membranına distal konumda benzer bir girintiye sahiptir. Bu girintilere hem kendi antijenlerinden hem de yabancı antijenlerden kaynaklanan peptid antijenleri bağlanır. Böylece HLA antijenleri hem kendi hem de yabancı peptidleri T lenfositlerine sunma görevindeki moleküller olarak immün yanıt oluşumunda kilit bir fonksiyona sahiptir. Ayrıca HLA antijenlerinin kendileri de allogeneik transplantasyon, transfüzyon ve hamileliklerde güçlü immün yanıtları tetikleyebilen, fazlasıyla immünojenik moleküllerdir. MHC Sınıf I molekülleri Sınıf I molekülü a zincirinin b2 mikroglobulin ile non kovalen bağlanmasıyla oluşmaktadır. Alfa zinciri a1 (N terminal), a2 ve a3 olmak üzere üç adet ekstrasellüler domain içerir. MHC sınıf I molekülleri arasında a3 domaini oldukça korunmuş bir yapıdadır ve T lenfositlerindeki CD8 molekülü ile etkileşime giren bölgeyi oluşturmaktadır. Beta 2 mikroglobulin yapısındaki bir adet disülfit bağı ile stabilize edilmiştir. b2- mikroglobulin yokluğunda sınıf I molekülleri hücre membranında eksprese edilmez. Alfa-1 ve alfa-2 domainler 8 adet anti-paralel b strandı ve 2 adet anti-paralel a strandı ile platform oluşturmaktadır. Genel olarak çekirdekli hücrelerde eksprese edilmektedir. Ancak ekspresyon düzeyleri hücreler arasında değişmektedir. Lenfositlerde en yüksek düzeyde eksprese edilirken, Fibroblastlar, kas hücreleri, hepatositler, sperm, oosit, plasental ve merkezi sinir sistemi hücrelerinde sınıf I moleküllerinin ekspresyonu çok düşük ya da dikkate alınmayacak düzeydedir. HLA- C moleküllerinin hücre yüzeyinde HLA- A ve –B moleküllerinden 10 kat daha düşük düzeyde ortaya çıkmaktadır. Ancak HLA-C molekülleride işlevseldir ve NK (doğal öldürücüler ) tarafından tanınmak üzere ilk hedef noktalardır. MHC Sınıf II molekülleri Sınıf II molekülleri a ağır zinciri ile b hafif zincirinin non-kovalent bağlanması ile oluşan bir heterodimerdir. Alfa zincirinde a1 ve a2, beta zincirinde ise b1 ve b2 domainleri bulunmaktadır. Alfa-1 ve alfa-2 domainleri arasında kalan çukur peptid fragmanlarının bağlandığı bölgeyi oluşturmaktadır. Sınıf II molekülleri dendritik hücre, makrofaj, B ve aktive T lenfosit olmak üzere daha sınırlı sayıda hücrelerde eksprese edilmektedir. Transplantasyonda İmmun Yanıt İmmün sistemin birincil görevleri herhangi bir potansiyel infekte edici yabancı materyali tanımak ve birden çok efektör mekanizma yoluyla yanıt vererek yabancı materyali inaktif hale getirmektir. HLA antijenlerinin görevi hem kendi hem de yabancı proteinlerden türevlenen peptid fragmentlerini sunmaktır. Antijen sunum hücreleri (APCler) olarak görev yapan hücre tipleri dendritik hücreler, monositler, makrofajlar, B lenfositleri ve immün regülatör süreçlere katılan diğer hücreleri içerir. Protein moleküllerinin peptid parçalarına ayrılması ve antijenin T hücrelerine sunulması, immünitenin önemli bir bölümünü oluşturur. Sınıf I molekülleri endojen kaynaklı peptidlerin CD8 (+) T lenfositlerine, sınıf II molekülleri ise eksojen kaynaklı peptidlerin CD4 (+) T lenfositlerine sunumunda rol almaktadırlar. Peptidler önce degradasyona uğrar ve peptid fragmanları hücre içinde HLA sınıf I ve II moleküllerine bağlanır. Bu moleküller, bağlanan peptid ile birlikte hücre yüzeyine gelir. Hücrelerde proteinlerin yıkımını sağlayan iki büyük yol vardır. Bunlardan birisi lizozomal asidik ortamda gerçekleşen lizozomal proteolizis diğeri ise ubiquitin- proteasom yıkım yoludur. Çok sayıda ubiquitin ile işaretlenmiş olan protein, çok sayıda alt birimden oluşmuş olan proteaz kompleksi olan proteasom tarafından yıkılır. Ubiquitinin bağlanması ve işaretlenmesi için ATP enerjisi kullanılır. Endojen proteinler ubiquitin ile bağlanarak proteasoma yönlenirler. LMP2 ve LMP7, proteozom kompleksinin bileşenlerini oluşturan peptidleri kodlamaktadır. Proteozom, kısa ömürlü sitoplazmik proteinlerin çoğunun sindiriminde yer almaktadır. Burada 8-10 aa uzunluğunda kısa peptidlere yıkılan endojen proteinler TAP heterodimeri aracılığı ile ER aktarılırlar. TAP molekülleri zarlar arasında, oligopeptid ve daha büyük proteinler gibi farklı maddelerin taşınmasını sağlamaktadır. TAP1/TAP2 molekülleri ER zarında, sitoplazmadan lümene peptid taşıyıp yerleştiren bir kompleks oluştururlar. Taşınmış olan peptidler sınıf I molekülüne yüklenirler. Endoplasmik retikulumdan ayrılan bu yapılar golgi kompleksine gelir oradan taşıyıcı veziküller ile hücre membranına taşınarak sitotoksik T lenfositlerine sunulurlar. Eksojen kaynaklı proteinler (bakteriler gibi) ASH tarafından hücre içine endositik olarak alınıp lizozom ile birleşir ve lizozomal enzimlerin etkisi ile küçük peptidler haline dönüştürülürler. ER’da yeni sentezlenen sınıf II molekülleri invariant chain (Ii) molekülü ile bağlanarak taşıyıcı veziküller ile lizozoma gelir ve füzyon yaparlar. Lizozom icerisinde Ii molekülü küçük peptid haline dönüştürülür ve HLA-DM molekülüde peptid bağlama oluğunda bulunan parçalanmış Ii molekülü ile eksojen peptidin yer değişimini gerçekleştirir. Peptid yüklenmiş olan sınıf II molekülleri hücre membranına taşınarak CD4(+) T lenfositlerine sunulurlar. İmmün tanıma : İmmün yanıtın oluşumunda ilk basamak, kendi-HLA moleküllerince sunulan yabancı peptidin yardımcı T hücrelerince (CD4+ T hücreleri) tanınmasıdır. Tanınmanın sağlanabilmesi için T-hücre reseptörü (TCR) HLA-antijen kompleksine özgü olmalıdır. Hücrelerin birbiriyle teması üzerine TCR, yabancı peptid ve APC üzerinde yer alan MHC molekülünden oluşan trimoleküler bir kompleks meydana gelir. T hücreleri ve APC arasındaki etkileşim diğer lenfositler ve B7, CD40 gibi T hücreleri üzerinde yer alan CD4, CD8, CD28 VE CD11a/CD18 gibi APC hücre yüzey molekülleri (lökosit fonksiyonuyla bağlantılı antijen 1 [LFA-1]) ve interselüler adhezyon molekülü (ICAM-1) desteği ile sağlanır. Hücre yüzey reseptörleri ve sitokinler gibi immün modülatör molekülleri kodlayan genler uyarılır, transkribe edilir ve aktif ürünler vermek üzere translasyon geçirirler. Aktivasyonun erken evrelerinde yanıtlayıcı T hücrelerinin klonal genişlemesi ile sonuçlanan, interlökin 2 (IL-2) ve interferon-g (IFN-g) sitokinleri üretilir. Makrofajlar ve B hücreleri de ek sitokinler ve kemokinler katılarak çalıştırılmıştır ve böylelikle uyarılmış B hücrelerinin yanıtı genişletilerek olgun antikor oluşturan plazma hücrelerine dönüşmeleri sağlanır. İmmün yanıtın hem hücresel hem de hümoral kolları, nakledilen bir organın yabancı HLA antijenleri ile ilişki halindedir. Transplant yerleştirilmesinde, spesifik alloreaktif T hücrelerinin klonlarının allotanıma ve aktivasyonuna, akut rejeksiyon nöbetlerine, greft fonksiyonlarında aksamaya ve kronik rejeksiyona ve son olarak greft kaybına sebep olabilir. Direkt ya da indirekt allotanıma yolları olarak bilinen iki farklı yol, greftte yer alan yabancı HLA antijenlerin immünojenitesini oluşturur. Direkt yolda, donör MHC antijenlerinin tanınmasında spesifik TCR taşıyan alıcı T hücreler, greftin HLA antijenlerini tanırlar ve onlar tarafından direkt olarak aktive edilirler. Yabancı HLA antijeni kendi-HLA ve yabancı antijenin kombine halini taklit eder böylelikle TCR’ler ile başarılı bir şekilde bağlanırlar. Bu arada donör dendritik hücreleri, gratft ile birlikte “pessenger” lökositler olarak gelirler, ve greftten yuvalarına yani alıcı lenf nodlarına geçerler. Lenf nodlarında alıcı T hücreleri donör APCleri’nce sunulan yabancı MHC ve peptidlere yanıt verirler ve prolifere olurlar. Bu aktive olmuş alıcı hücreler daha sonra süzülerek grefte geçerler ve bozulmakta olan greftin biyopsisi sonucunda kolaylıkla gözle görülebilen red süreçlerini başlatırlar. İndirekt tanıma yolu ile oluşan yanıt, donör antijenlerinin alıcı APCleri tarafından işlenmesini ve sunulmasını gerektirir. Bu hem lenf “pessenger” lökositlerce işgal edilen alıcı lenf nodlarında gelebilir hem de greft antijeninin alıcı APCleri tarafından çıkarılan, geri alınan ve işlenen greft sitlerinde meydana gelebilir. Direkt yol grefte karsi verilen ilk yanıtlarda baskındır, indirekt yolun ise zaman geçtikçe red sürecinin sürmesinde ve yolcu lökositlerin bir uyarı olarak yok olduğu süreçte önemli olduğu var sayılmaktadır. Alloantikor yanıt: Transplantasyonun bir sonucu olarak, aktive edilmiş yardımcı T hücreleri B hücreleri ile etkileşime geçebilirler ve onları spesifik donör HLA antijenlerine yönelik alloantikor üretmeleri için stimule ederler. Transplantasyon sonrası bu tip alloantikorlar saptanması eşlik eden hücresel red yanıtının bir işaretidir. Transplantasyonun oluşturduğu uyarıya ek olarak HLA antijenlerine karşı immün yanıtlar, lökosit içeren kan transfüzyonu ile gelen HLA alloantijenlerine maruz kalma ve hamilelik gibi durumlarda oluşur. Birden fazla transfüzyon alan hastalar ve bazı multipar kadınlar HLA antijenlerine bağışıklık kazanabilirler, ve antikorlar ile spesifik HLA antjenleriyle etkileşime giren aktif T hücre klonları üretirler. Transplantları başarısızlıkla sonuçlanan hastalarda reddedilen greftin HLA antijenlerine karşı yüksek düzeyde antikor üretilmektedir. Potansiyel bir alıcı tarafından antikorlar oluşturulduğunda sensitizasyon (hassasiyet) meydana gelir ki bu da uygun bir organ donörü bulmada engel oluşturur. Hastanın sensitize olduğu belirli HLA antijen/leri içeren bir organın transplantasyonu hiperakut red ile sonuçlanabilir. Bu süreçte alıcı antikorları ile donör antijenlerinin oluşturduğu kompleksler anında greft damarlarında koagülasyonu tetikler, bu da grefte ve greft içindeki kan dolaşımının blokajı ve kesilmesi ile sonuçlanır ve böylelikle greft hızla yok edilir. Böbrek, kalp ve pankreas transplantasyonu bekleyen sensitize hastalar için önceden oluşmuş alloantikorlara hedef antijenlere sahip olmayan donörlerin seçimi kesin şarttır.Yabancı HLA antijenleri immün reddi tetiklediklerinden, alıcı ve verici arasında HLA antijen uyumunun sağlanması transplant başarısı için etkin bir stratejidir. KAYNAK: lokman.cu.edu.tr/anestezi/v_cag/new_page_2.htm VİDEO İLE İLGİLİ LİNGLER www.zaplat.com/video/saglik_videolari/41349/Organ_Nakli_Nedir www.zaplat.com/video/saglik_videolari/34884/Kalp_Nakli www.zaplat.com/video/saglik_videolari/43...alp_Transplantasyonu www.zaplat.com/video/saglik_videolari/28...migi_Tranplantasyonu

http://www.biyologlar.com/transplantasyon-immunolojisi

TRANSPLANTASYON İMMÜNOLOJİSİ VE TARİHÇESİ

İmmünoloji İnsan İmmün (Bağışılık) sistemi zararlı olan organizmaları vücuttan uzaklaştırmaktadır. Bu sistem, vücudumuzun yaklaşık iki trilyon hücresini koruyan, antibadi ve sitokinler üreten hareketli askerleridir. Virüs, bakteri ve tümör hücreleri veya transplante edilmiş hücreler gibi yabancı ya da vücuda ait olmayan hücrelerle koordineli bir biçimde hızlıca çok yönlü bir atağa geçmektedir. Her ne kadar çevre immün cevabı stimüle etse de, immüniteyi kontrol eden genlerdir. Genler antibadi ve sitokinlerin hücre yüzeyini spesifik olarak kodlamaktadır. Genler aynı zamanda sitokinleri tutan hücre yüzey proteinlerini kodlamaktadır (Antijen başka bir bireyde immün cevaba neden olan bir moleküldür. Antijenler genellikle protein veya karbohidratlardır). Yabancı antijen, vücuda ait olmadığından dolayı, bir immün cevaba neden olmaktadır. Genler immüniteyi kontrol ettiğinden, oluşan değişiklikler immünolojik fonksiyonları engelleyebilmektedir. Immünitede oluşan bozukluk, otoimmün hastalıklara, allerjiye ve kansere neden olabilmektedir. Genlerin immünitede büyük rol oynamasından dolayı, teknoloji ile birlikte, hastalıkların tedavisi amacıyla immün sistem güçlendirilmeye çalışılmaktadır. Transplantasyon nedir nasıl yapılır Transplantasyon yöntemi günümüzde oldukça yaygındır. Kalp, böbrek ve başka organların bir kişiden diğerine nakledildiğini sık sık duyarız. Dişlerin transplantasyonunda iki yöntem vardır: Aynı kişiden ve başka kişiden transplantasyon. Aynı kişide bir diş bir çene yarısında dizi dışı bulunur ve normal diş sayısına oranla artıklık gösterirken, diğer tarafta herhangi nedenlerle bir dişin dizide eksik olduğu da görülebilir. Bu durumda iki olasılık vardır: Ya bir diş yuvası önceden hazırdır ya da operatör bu dişi transplante edebilmek için ilkin böyle bir yuva oluşturmalıdır. Bu durumda en uygunu, önceden hazır olduğu için yeni çekilmiş bir dişin boş olan alveolüdür. Ayrıca aynı kişiden transplantasyon dışında, dişin başka kişiden alındığı, kişiden – kişiye transplantasyon da vardır. Kişiden – kişiye transplantasyon çok eskidir de. Örneğin, ortaçağda varlıklı bir bayan bir dişini yitirdiğinde bir kölenin benzer dişini çektirttiği sık sık görülürdü; sonra bu yabancı diş çenesine transplante edilirdi. Oysa her zaman uygun dişli bir köle bulunamazdı. Bayan böyle durumlarda da transplantasyon amacıyla uygun dişini çektirtecek olan bir başka kişiye belirli bir tutar para önerirdi. Kişi artık günümüzde transplantasyonda biraz daha dikkatlidir. Benimsenme olasılığı için en uygunu; plantat-vericisi ve plan-tatralıcısının kardeşler, ana-baba, çocuklar gibi yakın akraba olmalarıdır. Ancak yabancı plantat-vericisi plantat-alıcısıyla aynı kan grubundan ise, bu plantat-vericisinin dişi de kullanılabilir. Kan uyuşmazlığının göz önüne alınmaması eskiden bir çok başarısızlıklara neden olurdu. Tüm plantasyonlarda plantat kökünün vücutta yabancı madde sayılarak atılma tehlikesi vardır. Bu nedenle, transplantat’ın sürekliliği olabildiğince uzatılsın diye gereken her şey yapılmalıdır. Genel diş ve kök tedavisi tıpkı replantasyondaki gibi uygulanır. Çoğu zaman başarı replantasyondaki kadar iyi değildir ve atılmazlığı bütünüyle plantat-alıcısmın kendisine bağlıdır. Tüm transplantasyonlarda ope­rasyondan sonra şineleme son derece önemlidir. Transplantasyon Sonrası Immün Sistemin Yeniden Programlanmasında Monoklonal Antikorların Kullanımı Transplantasyon sonrası immün sistemin yeniden yapılanması sürecinde temel amaç, graftı T lenfositlerinin yıkıcı etkilerinden korumaktır. Monoklonal antikorlar da bu amaca yönelik olarak mevcut immünsüpresif ilaçlara yardımcı olarak kullanılmaktadır. Bazıları indüksiyon tedavisinde, rejeksiyon önlenmesine yönelik olarak, bazıları da dirençli akut rejeksiyon tedavisinde kullanılırlar. Monoklonal antikorların en yaygın kullanılanları basiliksimab ve daklizumabdır. Bu IL-2 reseptör blokerleri, akut rejeksiyon oranlarında önemli azalmalar sağlamaları ve yan etkilerinin olmayışı nedeni ile oldukça benimsenen ilaçlardır. Bunların yanında rituksimab (anti-CD20) ve Campath (anti-CD52) gibi ajanlar da giderek daha çok kullanılmaya başlanan monoklonal antikorlardır. Transplantasyon immünolojisinde, T hücre aktivasyonunda görevli, bazı yeni aracı moleküllerin bulunması monoklonal antikorların da giderek çeşitleneceğini göstermektedir. Transplantasyon Hakkında Sık Sorulan Sorular 1. Canlı veya kadavra vericilerden transplantasyon yapılacak adayların hazırlıkları arasında bir fark var mıdır? Hayır, Kadavra böbreği bekleme listesindeki adaylar da tıpkı canlı vericiden transplantasyon yapılacak adaylar gibi incelenir. Ancak bir kadavra böbreği bulunma olasılığının ne zaman gerçekleşeceği belli olmadığı için. zaman geçtikçe önceden yapılmış muayene le bazı laboratuar incelemelerinde değişiklikler olabilir. Bu nedenle kadavra böbreği bekleme listesindeki hastaların belli aralıklarla, fizik muayene ve laboratuar incelemeleri yineletmeleri ger eklidir. Kısaca; kadavra böbreği bekleyen hastalar ameliyata her an hazır durumda olabilir. 2. Transplantasyon adayı hastaların kendi böbreklerine herhangi bir müdahale yapılır mı? Genellikle hastaların kendi böbreklerine dokunulmaz. Ancak, inatçı hipertansiyon, böbreklerde tedaviye dirençli infeksiyon, idrarın mesaneden böbreğe taşması, çok büyük kistik böbrekler söz konusu ise, hastalıklı böbrekler çıkarılır. Bu ameliyat bazı merkezlerde transplantasyondan önce yapılır ve 3-4 hafta sonra yeni böbrek takılır. Bazı merkezlerde ise böbrek nakli ameliyatı yapılırken aynı anda hastanın kendi böbrekleri de çıkarılır. Yalnız her iki ameliyatın aynı seansta yapılması oldukça uzun sürer ve biraz daha risklidir. 3. Kadavra böbrek listesine kayıtlı hastalar için bekleme süresi ne kadardır? ÜIkemizde bugün için kesin bir süre belirtmek mümkün değildir. Listeye çok yeni giren bir hasta, uygun tipte böbrek çıkması ile kısa zamanda transplantasyon şansına kavuşabileceği gibi bazen de uygun bir böbrek çıkmadığı için uzun süre beklenebilir. Olanaklar elverdiğince, uygun böbrek çıktığında daha uzun süre beklemiş olan hastaya öncelik tanınır. Halkımızın bilinçlenerek daha fazla organ bağışında bulunması bekleme süresini kısaltacaktır. Halkımızın bilinçlenerek daha fazla organ bağışında bulunması bekleme süresini kısaltacaktır. 4. Kadavra böbrek bulunduğunda hastalara nasıl haber verilir? Transplantasyon ünitesinde bilgisayarda kadavra böbreği bekleyen tüm hastaların telefon numaraları kayıtlıdır. Uygun bir kadavra böbreği çıktığında günün herhangi bir saatinde size telefonla haber verilere!,, transplantasyon ünitesine gelmeniz istenecektir. Size daha kolay ve kısa sürede haber verebilmemiz için. varsa, birden fazla telefon numaranızı ve yakınlarınızın da telefon numaralarını bildirmeniz faydalıdır. Telefon numaranızda bir değişiklik olduğunda bunu hemen üniteye bildirmelisiniz. 5. Böbrek bulunduğu haberi ile transplantasyon ünitesine çağrılmanız mutlaka böbreğin size takılacağı anlamına mı gelir? Hayır. Bir kadavradan elde edilen iki böbrek için yaklaşık 10 hasta üniteye çağrılmaktadır. Burada, hemen yapılan fizik muayene ve acil laboratuar incelemeleri sonucunda, ünite hekimlerinden oluşan bir kurul tarafından karar verilmekte ve durumu en uygun olan 2 hastaya böbrek takılmaktadır. Böbrek takılmayanlara ise bunun nedenleri açıklanır ve hastalar evlerine gönderilir. 6. Kadavra böbrek, transplantasyon için haber verildiğinde neler yapılmalıdır? Öncelikle bu saatten itibaren hiçbir şey yenilmemeli ve içilmemelidir. Bekleme listesindeki bu hastanın küçük bir çantada, kişisel eşyaları (pijama, terlik gibi) her an hazır olmalıdır. Özelikle şehir dışından gelecek hastaların telaşa kapılmamaları ve hazırlanmakla vakit kaybetmemeleri için önemlidir. Çağrıldığınızda yanınıza eşyaları da alarak en hızlı ulaşım aracı ile. uzak bir şehirde oturmaktaysanız mümkünse uçakla, üniteye gelmelisiniz. 7.Kadavra böbreğin size takılmasına karar verildiğinde ne tür işlemler yapılacaktır? Bu karardan sonra, artık hastanede kalacaksınız. O gün diyalize girmediyseniz acil olarak hemodiyalize alınacak ve bitiminde transplantasyon ünitesine yatırılacaksınız. Gerekli ameliyat hazırlıkları ve transplantasyon öncesi ilaç uygulamalarından sonra böbrek nakli ameliyatına alınacaksınız. Artık yeni böbreğiniz takılacak ve sizin için yeni bir yaşam dönemi başlayacaktır. TRANSPLANTASYON İMMÜNOLOJİSİ TARİHÇESİ Prof.Tbp.Kd.Alb.Ali ŞENGÜL Tarihçe; MÖ 200: Çin?de Kalp nakilleri denemeleri MÖ 600: otolog deri transplantasyonları (Hindu cerrah Sushruta- yüz plastik cerrahisi) Modern transplantasyon dönemi ise 18. Yüzyılın sonlarında deneysel cerrahinin babası olarak da bilinen Hunter tarafından başlatılmış olarak kabul edilmektedir. Carrel 1912?de vasküler anastomoz tekniği ile nobel ödülü almış ve teknik olarak başarılı nakillerin yolunu açmıştır. Daha sonra biyolojik özelliklerden immün sistem üzerine yoğunlaşılmış ve gerçek başarı ancak immünolojik gelişmelerden sonra mümkün olabilmiştir. İlk kan transfüzyonları 17. yy?da hayvanlar ve insanlar arasında denenmiş ve alınan korkunç sonuçlar nedeniyle bu konu 150 yıl boyunca bir daha gündeme gelememiştir. 1900 yılında Landsteiner ve Miller insanları kanlarındaki aglutininlere göre gruplandırarak transfüzyonları tekrar gündeme getirirken, doku tiplendirmesinin de yolunu açmışlardır. 1923 de Williamson homolog ve otolog graftlemeyi kıyaslayarak doku tiplendirmesi için çalışmaların başlamasına sebep olmuştur. 1930 larda moleküler genetikçi George Snell farelerde histokompatibilite lokusu olan H-2 lokusunu keşfetmiştir. 1937 de Gorer insanlarda ilk histokompatibilite antijenini tanımlamış ve self-nonself ayrımını izah etmiştir. 1943 de Medawar tavşanlarda deri grefti çalışmaları yapmış ve otograft-homograft ayrımında akraba olanlarla olmayanların farklılığını ortaya koymuştur. II. Dünya savaşında yanıklı hasların tedavisinde plastik cerrah Gibson ile işbirliği yaparak immün yanıtın 3 temel özelliğini (tanıma, yıkım ve hafıza) tanımlamıştır. 1952 de Dausset multiple kan transfüzyonu yapılanlarda lökoaglutininler oluştuğunu gözlemleyerek insanlarda HLA lokuslarının keşfine giden yolu açmıştır. 1964 de Terasaki ve arkadaşları sitotoksik antikorları kullanarak mikrolenfositotoksisite yöntemi ile antijenlerin serolojik olarak tanımlanmasını sağlamışlardır immünosupresyon 1950 lerde John Loutit tarafından total vücut radyasyonu (TBI) ile farelerde denenmiş, 1958 de Murray (Boston) ve Hamburger (Paris) tarafından ayrı ayrı insanlara uygulanmıştır. 1960 larda AZT geliştirilmiş ve transplantasyonda kullanılmış. Ardından Starzl AZT ile kortikosteroidi kombine ederek başarının artmasını sağlamıştır. 1960 ve 1970 lerden itibaren poliklonal antikor teknolojisi, siklosporinin keşfi, 1980 lerde monoklonal antikor teknolojisinin keşfi ile bu konudaki gelişmeler hız kazanmış, daha modern immünosupressif ajanların keşfi ile neredeyse doku uyumuna bakılmaksızın transplantasyonlar yapılmaya başlamıştır. TANIMLAR Transplantasyon: Donör / verici : Recipient / alıcı: Ortotopik transplantasyon Heterotopik transplantasyon. Rejeksiyon / red Birincil rejeksiyon ikincil rejeksiyon (Hafıza). TANIMLAR (2) Otolog greft / otogreft Oto transplantasyon / otolog transplantasyon Isogreft / syngeneik greft / syngreft Allogeneik greft / allogreft Xenogeneik greft / xenogreft Alloantijen Xenoantijen alloreaktif antikor xenoreaktif antikor ALLOGENEİK TANIMANIN MOLEKÜLER TEMELİ Haplotip identik, inbred farelerde yapılan hücre ve doku nakillerinde rejeksiyon oluşmamaktadır. Farklı inbred fareler arasında yapılan transplantasyonlarda hemen daima rejeksiyon oluşmaktadır. Farklı iki inbred fareden olan F1 dölünde, anne ve babadan alınan greftlerde rejeksiyon oluşmamaktadır. Farklı iki inbred fareden olan F1 dölünden alınan greft, anne ve babaya transplante edildiğinde rejeksiyon oluşmaktadır. MHC / HLA Minör doku uygunluk antijenleri MHC molekülleri dışındaki polimorfik alloantijenler daha zayıf ve daha yavaş bir rejeksiyon reaksiyonu oluştururlar. Bunlara Minör doku uygunluk antijenleri (minor histocompatibility antigens) adı verilmektedir. Birçok minör doku uygunluk antijeni self veya greft MHC molekülleri tarafından işlenip T hücrelerine sunulabilen protein yapısındaki moleküllerdir. MHC moleküllerinden farklı olarak bu minör antijenlerin tanınabilmesi için işlenip MHC molekülleri tarafından sunulmaları gereklidir. ALLOGENEİK TANIMANIN HÜCRESEL TEMELİ Rejeksiyon reaksiyonu, transplante edilen dokuların hem CD4+ ve hem de CD8+ hücreler tarafından tanınması sonucunda gelişir. Değişik T hücre popülasyonlarının alloantijenleri tanımalarını anlamak için mikst lenfosit reaksiyonu (MLR) güzel bir model olarak kullanılmaktadır. MLR ile şu sonuçlara ulaşılabilir: Eğer hücrelerin MHC-sınıf I antijenleri arasında farklılık yoksa CD8+ CTL oluşmayacaktır. Uyarıcı hücrenin MHC-Sınıf-I antijenlerine karşı antikorlar kullanılırsa, hücre lizis’den korunacaktır. Eğer uyarıcı ve uyarılan hücreler arasında MHC Sınıf-II antijen farklılığı varsa alloreaktif CD4+ T hücreleri uyarılacak ve prolifere olarak sitokin üretecektir. Uyarıcı hücre ile aynı MHC sınıf-II antijenlere sahip üçüncü grup hücre kültüre eklenirse alloreaktif CD4+ T hücreleri tekrar uyarılacaktır (İkincil MLR). Uyarıcı hücrenin MHC sınıf–II antijenlerine karşı antikor kullanılırsa, bu antikorlar ikincil MLR’nu önleyecektir. Rejeksiyon Rejeksiyonun değişik formlarının olduğu ve bunların her biri için farklı bulgu ve belirtilerden oluşan tanımlar olduğu bilinmektedir. Ancak çoğu kez bunları biri birinden kesin olarak ayırt edecek kriterler bulunamaz. Gerçekte aynı greftte akut ve kronik rejeksiyon sıklıkla birliktelik gösterir. Sınıflandırmada, transplantasyonu takibeden sürenin uzunluğundan çok, major sınıflandırma kriteri olarak histolojik değişikliklere dikkat etmek gereklidir. Hiperakut rejeksiyon (HAR) : Greft damarlarında hızlı trombotik oklüzyon ile karakterize bir tablodur. Anastomozu takiben dakikalar içerisinde başlar. Özellikle IgM tipi antikorların endotele bağlanarak komplemanı aktive etmesi söz konusudur. Endotelden Von Willebrand faktör sekrete edilir. Kompleman aktivasyonu da endotel hücre hasarına yol açarak koagülasyonu başlatır. Subendotelyal bazal membran proteinlerinin de trombositleri aktive etmesi sonucunda tromboz ve vasküler oklüzyon oluşarak, organda kalıcı iskemik hasar meydana gelir. Hiperakut rejeksiyon (HAR) : (2) IgM türü allo antikorlar: Bu tür antikorlara en iyi örnek ABO kan grubu antikorlarıdır. Normal barsak florasında bulunan bazı bakterilerin karbonhidrat antijenlerine karşı geliştiği düşünülen doğal antikorlar. Doğal Xenoantikorlar. IgG izotipinde alloantikorlar: Eski transplantasyonlar veya multiple gebelik durumlarında oluşurlar. Bu antikorlar Lenfosit Cross Match (LCM) ile ortaya çıkarılabilir. AKUT REJEKSİYON Transplantasyondan sonra 1 hafta ile 4 ay arasında ortaya çıkar ve ilk yıldan sonra da ataklar görülebilir. a) Akut Sıvısal Rejeksiyon : Akut sıvısal rejeksiyon, greft kan damarlarındaki bazı hücrelerde nekroz ile karakterize bir durumdur. Histolojik olarak hiperakut rejeksiyondaki trombotik oklüzyondan çok bir vaskülit sözkonusudur. Akut sıvısal rejeksiyondan endotelyal hücre antijenlerine karşı gelişmiş IgG izotipinde alloantikorlar sorumludurlar. Bu antikorlar kompleman aktivasyonuna da yol açarak etkili olurlar. Bu olaya lenfositlerin de katılması nedeniyle alternatif bir şekilde “akut, vasküler rejeksiyon” olarak da isimlendirilmektedir. Akut Hücresel Rejeksiyon : Bu tip rejeksiyon parenkimal hücrelerde nekroz ile karakterize ve genellikle lenfosit ve makrofaj infiltrasyonu ile birliktedir. Bu infiltrasyondaki lökositler greft parenkim hücrelerinin lizis’inden sorumludurlar. Akut hücresel rejeksiyondan birçok farklı effektör mekanizma sorumlu tutulabilir: CTL’e bağlı lizis, Aktive makrofajlara bağlı lizis (geç tip aşırı duyarlılık reaksiyonunda olduğu gibi), Doğal öldürücü (NK: Natural killer) hücre lizisi. KRONİK REJEKSİYON : Normal organ yapısının kaybolduğu, fibrozis ile karakterize bir durumdur. Patogenezi akut rejeksiyona oranla daha az anlaşılmıştır. Fibrozis, akut rejeksiyondaki hücre nekrozunun iyileşme sürecinde gelişiyor olabilir. Kronik geç tip aşırı duyarlılık reaksiyonunda olduğu gibi aktive makrofajların, trombosit kaynaklı büyüme faktörü gibi mezanşimal hücre büyüme faktörü salgılaması ile ya da kan damarlarındaki hasarlara bağlı olarak ortaya çıkan kronik iskemiye bir yanıt şeklinde gelişmesi ihtimali de vardır. Kronik rejeksiyonun bir başka formu, musküler arterlerde intimal düz kas proliferasyonu ile karakterize olan formdur. Bu düz kas proliferasyonu da geç tip aşırı duyarlılık reaksiyonunun bir sonucu olarak gelişebilmektedir. Greftteki damar duvarlarında bulunan alloatijenlerle uyarılan lenfositlerin makrofajları uyararak, düz kas hücresi büyüme faktörü salgılanmasına yol açtıkları düşünülmektedir Bu form özellikle renal ve kardiyak transplantasyonlarda görülmüştür. Bu şekilde gelişen bir arterioskleroz geç tip greft kayıplarındaki en önemli sebeplerden biridir. Birçok olguda arteriel hasardan önce herhangi bir histolojik bulgu tespit edilmemiştir. ALLOGRAFT REJEKSİYONDAN KORUNMA VE TEDAVİ: İmmün sistemi tam olarak fonksiyonel bir alıcıya aktarılan bir allograft eninde sonunda mutlaka rejeksiyonun bir şekli ile karşılaşacaktır23,24. Rejeksiyondan korunmak ya da rejeksiyonu geciktirmek için gerek klinik çalışmalarda, gerekse deneysel modellerde iki yöntem geliştirilmeye çalışılmıştır: Greftin immünojenitesini azaltmak Alıcının immün sistemini baskılamak Dokuların immünojenitesi Kemik iliği Deri Gastrointestinal kanal Langerhans adacıkları Kalp Böbrek Karaciğer Greftin immünojenitesini azaltmak: İnsanlardaki transplantasyonlarda graft immünojenitesini azaltmak için takip edilen ana strateji, donör ve alıcı arasındaki alloantijenik farklılıkları minimalize edecek bir seçim uygulamaktır. HAR’dan korunmak için donör ve alıcının ABO kan grubu antijenlerinin daima uyumlu olmasına dikkat edilmektedir. MHC moleküllerinin allelik farklılıklarının hem sınıf-I ve hem de sınıf-II lokusları bakımından mümkün olduğu kadar az olmasına ya da tamamen uygun olmasına dikkat edilmekte, bu amaçla donör ve alıcının HLA antijenlerini belirleyen test yöntemleri, moleküler düzeyde analiz yöntemleri ile geliştirilmektedir. Greftin immünojenitesini azaltmak (2) Kan grubu ve HLA tiplemeleri yanında mevcut bir immünizasyon varsa bunun tespiti de çok önemlidir. Bu amaçla hücresel immünizasyonun araştırılması için mikst lenfosit reaksiyonu (MLR) testi yapılmaktadır. Sıvısal bir immünizasyon için ise dolaşan antikorların varlığının araştırılması önemlidir. Lenfosit Cross Match (LCM) Panel reaktif Ab (PRA) Alıcının immün sistemini baskılamak: Greft dokularına karşı reaktif antikorların varlıklarını belirlemek ve plazmaferez gibi yöntemlerle bu antikorları azaltmak. Transplantasyondan önce alloantijenler vererek allografta tolerans oluşturmak: İmmünosupressif tedavilerle T hücrelerini baskılamak veya lizise uğratmak: İMMÜNOSUPRESYON Kortikosteroidler, Metabolik toksinler (azathioprine, cyclophosphamide v.b.), lenfoid dokuların irradiasyonu, spesifik immünosupressif ilaçlar (Cyclosporine, FK506 v.b.), T hücre yüzey moleküllerine spesifik antikorlar kullanılmaktadır. Graft Versus Host Hastalığı (GVHD) İmmünosupressif alıcıda yerleşme fırsatı bulan donör kaynaklı lenfositlerin alıcı dokularına karşı reaksiyon vermesiyle ortaya çıkar. İmmünosupressif kişilere iatrojenik olarak verilmiş immünopotent hücrelerle de ortaya çıkabilir. (Kan transfüzyonu, solid organ transplantasyonları v.b.) Allogenik kemik iliği transplantasyonunun önündeki en büyük engeldir. GVHD Deri, Gastro-intestinal sistem, karaciğer, akciğer başlıca hedef organlardır. Akut reaksiyonlar post-transplant 7-80 günlerde, Kronik formlar ise 3. Aydan sonra ortaya çıkar. Solid organ transplantasyonları sonrasında oluşan GVHD’da transplante organ self kabul edildiğinden o organa karşı reaksiyon oluşmaz. Ortaya çıkan patolojilerin GVHD’na ait olup olmadığını destekleyecek en önemli bulgu periferik kanda kimerizm araştırarak elde edilebilir. Bunun yanında daha invaziv bir yöntem olan Biyopsi de çok değerli bilgiler verebilir.

http://www.biyologlar.com/transplantasyon-immunolojisi-ve-tarihcesi

Transplantasyon Hakkında Sık Sorulan Sorular

1. Canlı veya kadavra vericilerden transplantasyon yapılacak adayların hazırlıkları arasında bir fark var mıdır? Hayır, Kadavra böbreği bekleme listesindeki adaylar da tıpkı canlı vericiden transplantasyon yapılacak adaylar gibi incelenir. Ancak bir kadavra böbreği bulunma olasılığının ne zaman gerçekleşeceği belli olmadığı için. zaman geçtikçe önceden yapılmış muayene le bazı laboratuar incelemelerinde değişiklikler olabilir. Bu nedenle kadavra böbreği bekleme listesindeki hastaların belli aralıklarla, fizik muayene ve laboratuar incelemeleri yineletmeleri ger eklidir. Kısaca; kadavra böbreği bekleyen hastalar ameliyata her an hazır durumda olabilir. 2. Transplantasyon adayı hastaların kendi böbreklerine herhangi bir müdahale yapılır mı? Genellikle hastaların kendi böbreklerine dokunulmaz. Ancak, inatçı hipertansiyon, böbreklerde tedaviye dirençli infeksiyon, idrarın mesaneden böbreğe taşması, çok büyük kistik böbrekler söz konusu ise, hastalıklı böbrekler çıkarılır. Bu ameliyat bazı merkezlerde transplantasyondan önce yapılır ve 3-4 hafta sonra yeni böbrek takılır. Bazı merkezlerde ise böbrek nakli ameliyatı yapılırken aynı anda hastanın kendi böbrekleri de çıkarılır. Yalnız her iki ameliyatın aynı seansta yapılması oldukça uzun sürer ve biraz daha risklidir. 3. Kadavra böbrek listesine kayıtlı hastalar için bekleme süresi ne kadardır? ÜIkemizde bugün için kesin bir süre belirtmek mümkün değildir. Listeye çok yeni giren bir hasta, uygun tipte böbrek çıkması ile kısa zamanda transplantasyon şansına kavuşabileceği gibi bazen de uygun bir böbrek çıkmadığı için uzun süre beklenebilir. Olanaklar elverdiğince, uygun böbrek çıktığında daha uzun süre beklemiş olan hastaya öncelik tanınır. Halkımızın bilinçlenerek daha fazla organ bağışında bulunması bekleme süresini kısaltacaktır. Halkımızın bilinçlenerek daha fazla organ bağışında bulunması bekleme süresini kısaltacaktır. 4. Kadavra böbrek bulunduğunda hastalara nasıl haber verilir? Transplantasyon ünitesinde bilgisayarda kadavra böbreği bekleyen tüm hastaların telefon numaraları kayıtlıdır. Uygun bir kadavra böbreği çıktığında günün herhangi bir saatinde size telefonla haber verilere!,, transplantasyon ünitesine gelmeniz istenecektir. Size daha kolay ve kısa sürede haber verebilmemiz için. varsa, birden fazla telefon numaranızı ve yakınlarınızın da telefon numaralarını bildirmeniz faydalıdır. Telefon numaranızda bir değişiklik olduğunda bunu hemen üniteye bildirmelisiniz. 5. Böbrek bulunduğu haberi ile transplantasyon ünitesine çağrılmanız mutlaka böbreğin size takılacağı anlamına mı gelir? Hayır. Bir kadavradan elde edilen iki böbrek için yaklaşık 10 hasta üniteye çağrılmaktadır. Burada, hemen yapılan fizik muayene ve acil laboratuar incelemeleri sonucunda, ünite hekimlerinden oluşan bir kurul tarafından karar verilmekte ve durumu en uygun olan 2 hastaya böbrek takılmaktadır. Böbrek takılmayanlara ise bunun nedenleri açıklanır ve hastalar evlerine gönderilir. 6. Kadavra böbrek, transplantasyon için haber verildiğinde neler yapılmalıdır? Öncelikle bu saatten itibaren hiçbir şey yenilmemeli ve içilmemelidir. Bekleme listesindeki bu hastanın küçük bir çantada, kişisel eşyaları (pijama, terlik gibi) her an hazır olmalıdır. Özelikle şehir dışından gelecek hastaların telaşa kapılmamaları ve hazırlanmakla vakit kaybetmemeleri için önemlidir. Çağrıldığınızda yanınıza eşyaları da alarak en hızlı ulaşım aracı ile. uzak bir şehirde oturmaktaysanız mümkünse uçakla, üniteye gelmelisiniz. 7.Kadavra böbreğin size takılmasına karar verildiğinde ne tür işlemler yapılacaktır? Bu karardan sonra, artık hastanede kalacaksınız. O gün diyalize girmediyseniz acil olarak hemodiyalize alınacak ve bitiminde transplantasyon ünitesine yatırılacaksınız. Gerekli ameliyat hazırlıkları ve transplantasyon öncesi ilaç uygulamalarından sonra böbrek nakli ameliyatına alınacaksınız. Artık yeni böbreğiniz takılacak ve sizin için yeni bir yaşam dönemi başlayacaktır.

http://www.biyologlar.com/transplantasyon-hakkinda-sik-sorulan-sorular

Prof.Dr. Fahire BATTALGAZİ

1930'lu yıllar... Genç Türkiye Cumhuriyeti'nde ne elektrik, ne doğru dürüst yol, ne de akademik çekişmeler varken; bir yandan da eskilerin deyimiyle "II. Cihan Harbi başlamıştı. Onlar, bütün imkansızlıklara rağmen; katır sırtında Anadolu ve Trakya'yı karış karış gezip, veri topluyor, çalışma yapıyordu. Fahriye Hanım gibi pek çoğunun hakkında günlerce arama yaptığım halde, uzun yıllardır sahip olduğum makaleleri dışında fazla bir şeye ulaşamamıştım. Küçük bir fotoğraf ve birkaç not ile nihayet O'nu anlatan kısa bir yazı yazabildim. Bu değerli hocamızı herkes tanısın istedim. Prof. Dr. Fahriye BATTALGAZİ (1902-1948) İlk Türk İhtiyolog [Balıkbilimi uzmanı] ve ilk bayan profesörlerimizden olan Fahire Hanım, 1902 (Kosswig (1948)'e göre 1905)'de İstanbul'da doğmuştur. Müşir Akif Paşa ve Dr. Müşir Ömer Paşa’nın torunu; Adli Tıbbın önemli hekimlerinden Prof.Dr. Etem Akif Bey’in kızıdır. İlk öğrenimini babasının görev yaptığı Şam'da Notre Dame de Sion Fransız Mektebi'nde, orta öğrenimini Bezmi Alem Lisesi'nde yapmış ve buradan 1924'te mezun olmuştur. İstanbul Dârülfünûnu (Fen Fakültesi) Tabii İlimler kısmından 1926'da mezun olmuştur. 1 Nisan 1926'dan 1 Ekim 1927'ye kadar Tercan Kazası İlk Mektep Başmuallimliği'nde bulunmuş ve 1 Haziran 1927'de Fen Fakültesi Teşrih ve Fizyoloji asistanlığına tayin edilmiştir. Aynı yılın Ağustos ayında Hayvanat Enstitüsü asistanlığına nakledilmiş; Haziran 1927'de de başasistanlığı terfi etmiştir. 1931 yılında Hayvanat (Zooloji) Enstitüsü laboratuvar şefliğine tayin edildikten sonra 1931-32 yılında tahsilini tamamlamak üzere Paris'te Sorbonne Üniversitesi Zooloji ve Karşılaştırmalı Anatomi (Zoologie et Anatomie Compareé) Enstitüsü'ne devam etmiştir. 1 Aralık 1932'den itibaren Müderris Muavini vekilliği yapan Battalgazi, Üniversite Reformu ile birlikte 30 Kasım 1933'te hayvanat (zooloji) doçentliğine tayin edilmiştir. 1-12 Kasım 1935 tarihleri arasında Balıkçılık Enstitüsü tarafından düzenlenen bilimsel araştırmalara katılmıştır. Prof. Andre Naville'in verdiği dersleri onun ölümüne kadar Suat Nigâr ile birlikte Türkçe'ye çevirmiştir. Naville'in ölümü ile 31 Mart 1937'den itibaren onun derslerini vermeye başlamıştır. 1938'de doçentlik imtihanının bütün safhalarını başarıyla geçmiş; 1944'te de profesör olmuştur. Hazırlamakta olduğu Türkiye Balıkları'na ait bir eserini bitirmeye uğraştığı bir sırada dimağı yorgunluk neticesi pek genç yaşta vazifesi başında ebediyen gözlerini hayata kapamıştır. Cenazesi, 23.02.1948 Pazartesi günü Beyazıd Camii’nden öğle namazını müteakip, Süleymaniye’de Biyoloji Enstitüsü’ndeki törenin ardından Beşiktaş'ta Kılıçali Yahya Efendi aile kabristanına defnedilmiştir. Fahire Akif Hanım, Soyadı Kanunu'ndan sonra Fahire Battalgil adıyla çalışmalarını yazmış; 1943'ten sonra ise Fahire Battalgazi adını kullanmıştır. Türkiye tatlısu balıkları alanındaki pek çok ilke imza atmış; faunistik çalışmalarında çok sayıda yeni taksonu keşfedip adlandırdığı gibi, Türkiye Zoocoğrafyası'nın ortaya çıkarılmasında önemli çalışmalarıyla katkıda bulunmuştur. Ruhu şad, mekanı cennet olsun. Adlandırdığı bazı taksonlar Tamamı içsu balıklarından olan 30 takson (tür veya alttür) tanımlamıştır. Bunlardan bazıları: * Alburnus nasreddini Battalgil, 1943 * Gobio gobio intermedius Battalgil, 1943 (geçerli adı: Gobio intermedius) * Alburnus sellal adanensis Battalgazi, 1944 (geçerli adı: Alburnus adanensis) Adına ithaf edilen taksonlar Adına ithaf edilen türlerden bazıları: Phoxinellus fahirae Ladiges, 1960 (geçerli adı: Pseudophoxinus fahirae) Cobitis fahirae Erk'akan, Atalay-Ekmekçi et Nalbant, 1998 Yayınları Yayınlarından bazıları: Battalgil, F. (1940): Eine neue Cyprinidenart [Yeni bir Cyprinid nev'i], Revue de la Faculté des Sciences de l'Université d'Instanbul, Série B: Sciences Naturelles, 5 (1-2): 74-77 (1-4). Battalgil, F. (1941): Les poissons des eaux douces de la Turquie [Türkiye'nin tatlısu balıkları], Revue de la Faculté des Sciences de l'Université d'Instanbul, Série B: Sciences Naturelles, 6 (1-2): 170-186. Battalgazi, F. (1944): Poissons nouveaux et peu connus de la Turquie [Türkiye'de yeni ve az tanınmış balıklar], Revue de la Faculté des Sciences de l'Université d'Instanbul, Série B: Sciences Naturelles, 9 (4): 299-305. Kaynakça Cumhuriyet Gazetesi, 21.02.1948. İshakoğlu-Kadıoğlu, S., 1998: İstanbul Üniversitesi Fen Fakültesi Tarihçesi (1900-1946), İ.Ü. Yay. No: 4106, İstanbul, s. 191-192. Karataş, A., 2012: "Prof.Dr. Fahire Battalgazi" tr.wikipedia.org/wiki/Fahire_Battalgazi HAZIRLAYAN : Prof Dr. Ahmet KARATAŞ

http://www.biyologlar.com/prof-dr-fahire-battalgazi


 
3WTURK CMS v6.03WTURK CMS v6.0