Kromozom bozuklukları
Kromozom anomalileri, insanlarda ilk trimester düşüklerinin, konjenital malformasyonların ve zeka geriliklerinin önemli nedenlerindendir. Bugüne kadar tanımlanan 60 kadar özgül kromozomal sendrom vardır ve bu sayı her geçen gün artmaktadır. Kromozom anomalileri başlıca sayısal, yapısal ve cinsiyet kromozom anomalisi olmak üzere 3 grupta incelenebilir.
1-Kromozom sayı anomalisi: Normalde somatik hücrelerde kromozom sayısı diploid (2n=46), gamet hücrelerinde ise haploid (n=23)’dir. Haploid sayıda bir veya birkaç kat artışlara poliploidi (triploidi =3n, tetraploidi=4n) denir. Triploidi ve tetraploidiler yalnızca fetuslarda görülür, tiriploid bir bebek nadiren canlı doğsa bile yaşamaz. Triploidiler genelde mayotik bölünmedeki bir hata sonucu görülür. Tetraploidi ise zigotun erken mitotik bölünmeleri sırasındaki hatadan oluşur.
Diploid sayının tek sayı ile artışı (trisomi) veya azalışı (monozomi) aneuploidi olarak adlandırılır ve kromozom anomalileri içinde en önemli grubu oluşturur. Aneuploidilerin nedeni tam olarak bilinmemekle beraber en sık görülen mekanizma mayoz sırasındaki ayrılmamadır. Mayoz sırasında bir kromozom çiftinin ayrılamaması sonucu bir yavru hücre aynı kromozomdan iki adet giderken (trizomi), diğerine hiç gidememektedir (monozomi).
Trizomiler: Kromozomların sayısal anomalileri arasında en sık karşılaşılanıdır. Normal bir somatik hücrede bir çift olarak bulunması gereken kromozomdan üç tane bulunmasıdır. En iyi bilinen trizomi sendromları Down, Edwards ve Patau sendromlarıdır. 35 yaşın üzerindeki kadınların bebeklerinde trizomi olma ihtimali daha yüksek olduğundan bu tip gebelere amniosentez ya da korion villus biyopsisi yapılmalıdır. Ayrıca anne serumunda yapılacak triple testi -AFP, HCG, estriol) risk belirlemede yardımcı olabilir. AFP , estriol ve HCG¬ ise trisomi riski yüksektir.
Trisomi 21 (Down sendromu): İnsidansı 1/600-800 doğum arasındadır. Basit trizomi sonucu olabildiği gibi translokasyon ya da mozaik tarzda da karşımıza çıkabilir. Klinik bulgular; hipotoni, düz bir yüz profili, palpebral fissürlerin yukarı doğru çekik olması, epikantal kıvrıntılar olması, iriste Brushfield lekeleri, değişen derecelerde mental retardasyon (MR), pelvik displazisi, simian çizgi, kardiyak malformasyonlar (endokardial yastık defekti, VSD), el ve ayak parmaklarının kısa oluşu, 5.parmakta klinodaktili, intestinal atrezi, yüksek damaktır.
Trizomi 18 (Edwards sendromu): İnsidansı 1/6000 doğumdur. Klinik: Gestasyon yaşına göre düşük doğum ağırlığı, mikrosefali, mikrognati, kardiyak ve renal malformasyonlar, MR, eller yumruk şeklinde ve ikinci parmak üçüncü parmak üzerine binmiş (overlapping), topuk yuvarlak ve geriye doğru çıkıktır (rocker bottom feet).
Trisomi 13 (Patau sendromu): İnsidans 1/10000 doğumdur. Klinik: Yarık dudak/damak, yüzde, alında ve boyunda hemanjiyomlar, geniş ve basık burun, düşük kulak, mikroftalmi, kardiyak malformasyonlar, polidaktili, holoprozensefali ve genital anomalilerdir.
Monozomiler: Homolog kromozomlardan sadece birinin varlığı durumunda monozomiler oluşur. Oluş mekanizması trizomilerde olduğu gibi ayrılmama ya da anafaz lag ile açıklanabilir. Otosomal monozomiler komplet veya mozaik formlarda olabilir. Komplet formların hemen tamamı letaldir ve düşükle sonuçlanır, ancak mozaik formlar yaşayabilir.
2- Kromozom yapı anomalisi: Kromozomlar çeşitli nedenlerle (iyonize radyasyon, viral enfeksiyonlar, kimyasal maddeler) ya da spontan olarak kırılabilirler. Kırılan kromozomların çeşitli biçimlerde yeniden birleşmesi ile anormal kromozom yapıları ortaya çıkar. Yeniden düzenleme sonucu oluşan kromozom anomalileri, dengeli ya da dengesiz olabilir. Dengeli yapısal anomalilerde kişinin genetik ve fenotipik yapısında değişiklik yoktur. En sık görülen dengeli yapısal bozukluklar translokasyonlardır. Kromozomların kırılmaları ve yeniden birleşmeleri sonucunda küçük de olsa bir parçanın eklenmesi (kısmi trizomi-duplikasyon) veya kaybolması (kısmi monozomi-delesyon) ise dengesiz yapısal bozukluklara ve dolayısı ile kişinin fenotipinde çeşitli bozukluklara yol açar.
a) Dengesiz yapısal anomaliler:
Delesyonlar: Kromozomun bir segmentinin kopması sonucu oluşan kısmi monozomilerdir. Bu kişilerin eş kromozomlarından biri normal iken ötekinde bir segment eksiktir. Ortaya çıkan klinik belirtilerin ağırlığı, kopan parçadaki genlerin sayısı ve işlevine bağlıdır. Kopma kromozomun uçlarında (terminal) ya da iç kısımlarında (interstisyel) olabilir. Delesyonlar genelde bir kromozomun kırılması ve sentromer içermeyen parçanın kaybolması ile oluşur.
Sık görülen delesyon sendromları
4p-(Wolf-Hirschhorn sendromu)
5p-(Kedi ağlaması sendromu)
9p-sendromu
18p-sendromu
18q-sendromu
Mikrodelesyon sendromları:
22q11 (DiGeorge sendromu): Timus ve paratiroid yokluğu
15q11-q13 (Prader-Willi sendromu: Obesite, küçük el-ayak, hipogonadizm, mental retardasyon
15q11-q13 maternal (Angelman sendromu): MR, dismorfizm
13q14 (Retinoblastoma): Retinal hücrelerin embriyonal tümörü
11p13 (WAGR sendromu): Wilms tümörü, aniridia, gonadoblastom, retardasyon.
8q24 (Langer-Giedion sendromu): MR, mikrosefali, dismorfizm, kemik anomalileri
Duplikasyonlar: Delesyonlardakine benzer mekanizma ile herhangi bir kromozoma kopan bir parçanın eklenmesi sonucu oluşur. Genelde yol açtıkları klinik bulgular delesyona göre daha hafiftir. Hemen her kromozomun çeşitli segmentlerine ilişkin duplikasyonlar bildirilmiştir.
Halka (ring) kromozomlar: Herhangi bir kromozomun iki ucunun kırılıp, kırık uçlarının birbiri ile birleşmesi sonucu oluşur ve sonuçta kromozom delesyonlarına benzer klinik tablo oluşur.
İzokromozomlar: Kromozomun bir kolunun kaybolup, eksik kolunun duplike olması durumudur. Bu nedenle kişinin total genetik materyali içinde bir kolun kısmi monozomisi, öteki kolun ise trizomisi vardır.
Disentrik kromozomlar: İki farklı kromozomun iki segmentinin ya da tek kromozomunun iki kromatinden her birinin kendi sentromeri ile birlikte uç uca eklenmesi sonucu oluşur. Bu sırada asentrik parçalar kaybolur. Ancak iki sentromer birbirine çok yakın ise bunlardan biri inaktifleşir ve kromozom stabil olur. En çok cinsiyet kromozomlarında görülür.
b) Dengeli yapısal anomaliler:
Kromozomların yeniden düzenlenmesi sonucu oluşan yapısal anomalilerde genetik materyalde bir değişiklik olmamışsa (dengeli) fenotip etkilenmez ve kişi klinik olarak normal görünümdedir. Ancak böyle bir kişinin primer germ hücreleri bölünürken dengesiz gametler oluşabilir. Dengesiz kromozomal anomalili çocuklar doğabilir. Yineleyen düşükleri olan çiftlerde ve infertil erkeklerde bu tip dengeli kromozom anomalilerine sık rastlanır. Dengeli yapısal anomalilerin en önemlileri inversiyonlar ve translokasyonlardır. İnversiyonlar: Kromozomun bir parçasının koptuktan sonra ters dönerek aynı yere yerleşmesidir. İnversiyonlar parasentrik (sentromeri içermeyen) ve perisentrik (sentromer içeren) olmak üzere iki tiptir. İnsanda en sık görülen inversiyon 9.kromozomun perisentrik inversiyonudur.
Translokasyonlar: Eş olmayan kromozomlar arasında segment değişim sonucu oluşur. Resiprokal ve robertsonian olmak üzere iki tiptir.
Genetik
-
İnsanlarda Kaç Kromozom Vardır?
-
Sık görülen mikrodelesyon sendromları nelerdir?
-
Bilim insanları kromozomları nasıl inceler?
-
Arkea'da Kromozomlar ve DNA Replikasyonu
-
DNA Onarım Mekanizmaları Nelerdir?
-
DNA hasarına neden olan etkenler nelerdir?
-
XYY Süper Erkek Sendromu - JACOB’S, Sendromu
-
Bitki doku kültürü çalışmaları ile haploid bitkiler elde edilebilir
-
Gram pozitif bakterilerden genomik DNA izolasyon protokolü
-
E. coli bakterisinden genomik DNA izolasyon protokolü
-
DNA’nın Keşfi
-
İnsan Genom Projesi Nedir ? Amaçları Nelerdir ?
-
Genomik mikrodizilimlerle ikilenme teşhisi yöntemi
-
Gen duplikasyonu ve amplifikasyonu nedir?
-
DNA ile RNA Arasndaki Farklar ve Benzerlikler Nelerdir